水通道蛋白在羊水量异常调节机制中的地位

石小芳，卢仙明，崔　燕，柴成良，王俊青(综述),王晓慧(审校)

(1.兰州大学第一医院妇产科，兰州 730000； 2.青海大学附属医院泌尿外科，西宁 810000； 3.解放军第五三六医院妇产科，西宁 810000)



水通道蛋白在羊水量异常调节机制中的地位

石小芳1△，卢仙明2△，崔燕1△，柴成良1△，王俊青3(综述),王晓慧1※(审校)

(1.兰州大学第一医院妇产科，兰州 730000； 2.青海大学附属医院泌尿外科，西宁 810000； 3.解放军第五三六医院妇产科，西宁 810000)

摘要：羊水是胎儿赖以生存、发育的环境，羊水量异常严重威胁着胎儿在子宫内的安危。近年来关于水通道蛋白(AQP)与羊水量调节的研究引起了重视,尤其是AQP-1、-3、-8、-9、-11的特点及其在胎盘胎膜的表达。该文通过回顾羊水量异常与AQP之间的相关性研究，旨在发现AQP家族在胎盘的分布及其随羊水量变化表达程度的变化，为羊水量异常的机制及治疗提供新的思路。

关键词：水通道蛋白；羊水过多；羊水过少

羊水是胎儿赖以生存、发育的环境。羊水量过多或过少均为异常，严重威胁胎儿在子宫内的安危。据报道，羊水过多的发病率为0.5%～1%；羊水过少的发病率为0.4%～4%，也有报道为0.5%～5.5%[1-2]。其中羊水过少者其胎儿窘迫率为29.1%、羊水粪染率34.9%、新生儿窒息率11.6%，羊水过少时胎儿可能存在宫内缺氧[3]。有研究报道水通道蛋白参与羊水量异常的调节。现就AQP在人胎盘、胎膜的表达程度与羊水量异常之间的相关性予以综述。

1羊水量异常与妊娠不良结局的相关性

1.1羊水过少与妊娠不良结局羊水过少对孕产妇而言主要是增加产伤及剖宫产率，但对围生儿的影响很大。首先，羊水过少会造成胎儿肢体和脐带受压，早、中期可致胎儿生长受限、发育迟缓，晚期尤其在产程进展中，可致胎位异常、胎头机转异常。其次，羊水过少还会减弱前羊膜囊对子宫颈的扩张作用，降低产道润滑性能，增大子宫收缩不协调的概率，这些都会间接导致产程延长、产伤及剖宫产率的增加。再次，若羊水过少的孕妇合并胎盘功能性减退，可致胎儿宫内缺氧，胎粪排出增多，使胎儿宫内缺氧加重，形成恶性循环，随时有胎死宫内的可能，并可造成新生儿吸入胎粪，增加窒息率，增加缺血缺氧性脑病的发生率，增加新生儿病死率。

1.2羊水过多与妊娠不良结局羊水过多除对围生儿有不良影响外，对孕产妇的影响也很大。羊水过多时，缓冲作用增强，常可引起胎位不正、胎膜早破甚至早产；羊水过多，胎儿活动频繁，常引起脐带绕颈，增加剖宫产率，并且可能会引起胎儿宫内窘迫或死亡；子宫张力高，容易并发胎膜早破、早产，产后由于子宫收缩乏力可导致产后出血，破膜后因子宫骤然缩小可引起胎盘早剥。勾晨雨等[4]发现，妊娠特发性羊水过多患者羊水Na+、Cl-、Ca2+及渗透压有增高趋势，尿素、肌酐有降低趋势，对胎儿也有一定影响，且羊水过多的程度越重，围生儿的病死率越高。

2羊水量异常机制探讨

羊水量异常的发生机制是目前围生医学的一个世界性难题[5]。羊水量异常的分子病理机制目前尚不明确。研究发现，胎儿自身泌尿系畸形、母体的高凝状态或相关妊娠并发症、胎盘功能下降、胎膜渗透吸收作用改变、脐带真结或使用尼美舒利、甲醛药物等都可引起羊水过少[6]。另有研究提示，AQP才是羊水量异常调节的中心环节[7]。妊娠期羊水量的平衡是通过羊水的产生和吸收维持的一个动态过程。妊娠早期羊水主要来源于母体血清经胎膜进入羊膜腔的透析液，中期胎儿尿液为主要来源，晚期胎肺也参与羊水的形成；羊水的吸收50%由胎膜完成，包括膜内途径和跨膜途径两部分。研究者认为，胎儿吞咽、胎尿排泄及胎肺分泌都是胎儿为满足自身需要而进行的自我调节，膜内途径才是羊水调控的主要方式，但其细胞和分子机制至今尚未完全清楚[8]。以往认为，膜内途径顺渗透梯度的被动扩散是羊水量调节的主要途径，但是体外实验表明，羊水通过绒毛膜羊膜的渗透水通透系数远大于羊水简单扩散通过细胞膜的扩散通透系数[9]。Daneshmand等[10]在结扎食管的胎羊羊膜腔内注射生理盐水，发现羊水迅速吸收而未出现羊水过多，提出膜内吸收的显著增加不仅是被动扩散的增加，还包括一种选择吸收机制。随着近年来AQP的发现和深入研究，推测这种选择性吸收很有可能是通过存在于细胞膜上的功能性AQP进行的。Agre等[11]在研究红细胞分离纯化Rh血型时偶然发现了一个新的28 ku疏水样跨膜蛋白，后证实是AQP1。至今为止人类已分离出13种AQP亚型(AQP0～12)，根据渗透性特征将其分为3类：第一类仅对水通透，包括AQP0、AQP1 AQP2、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8；第二类包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10，除对水有不同程度的通透性外，还对其他一些小分子溶质有通透性，如尿素、丙三醇等，其中AQP9还对一元羧酸、嘌呤、嘧啶有一定的通透性；第三类为超AQP，包括AQP11、AQP12，为近几年发现的AQP，具体的通透性尚不明确[12]。

在胎盘和胎膜中有AQP家族的表达，主要包括AQP1[13-14]、AQP3[13，15]、AQP8[16]、AQP9[17]、AQP11[18]亚型，另有少数报道AQP4[19]也有表达，对哪种AQP亚型在胎膜中有表达及其分布情况的结果不完全一致，也未对不同亚型表达情况进行评价。AQP家族对羊水量异常的调节主要是通过对人绒毛膜促性腺激素、环腺苷酸、囊性纤维化跨膜传到调节因子的调节实现的[20]。

2.1分布在胎盘及胎膜的AQP的概述AQP分布广泛，是一类高度保守的疏水小分子膜整合蛋白，各种亚型之间蛋白序列及三维结构非常相似，目前被人们广为接受的是“沙漏模型”[21]。

近几年人们开始研究AQP与羊水循环的关系，国内外关于AQP亚型在胎盘、胎膜的表达及其分布情况的报道有几十余篇，而对于AQP在胎盘、胎膜的分布情况结果并不完全一致。

AQP1又称通道形成整合蛋白，是目前研究较多、结构也较为明确的一个AQP。蛋白质分子中含有269个氨基酸残基构成的单肽链，主要以同源四聚体的形式存在，而且每一个AQP单体都是一个独立的功能单位，其中一个单体结构的变化并不会影响其他单体的功能变化。目前大量报道证实，AQP1是红细胞膜的主要AQP。Zhu等[13]发现羊水过多者AQP1表达于羊膜、绒毛膜和胎盘血管。AQP3为水-甘油通道亚家族，除对水有通透性外，对尿素和甘油也有较高的通透性，含有292个氨基酸残基。Zhu等[13]、Wang等[15]报道，AQP3表达于羊膜、绒毛膜和胎盘滋养层细胞。AQP8为含有261个氨基酸残基的蛋白质，在胎盘高表达。羊水量正常者AQP8表达于羊膜、绒毛膜[22]。Huang和Qi[23]发现，AQP8表达于胎盘合体滋养细胞、羊膜上皮细胞、绒毛膜合体滋养细胞。AQP9全长295个氨基酸残基，表达于羊膜上皮细胞、绒毛膜滋养细胞、胎盘细胞滋养层及合体滋养层，羊水量正常者AQP9在胎盘滋养层表达高于绒毛膜滋养层细胞[17]。刘慧姝等[24]报道，AQP9表达于人羊膜上皮细胞。AQP11为超AQP家族，是近期发现的一种AQP，其分子结构及通透性目前尚不明确，有报道称AQP11主要分布于肾脏细胞近端小管[25]。Prat等[18]首次发现，AQP11在人胎盘胎膜的表达。

2.2AQP在胎盘及胎膜的表达与羊水量的关系目前国内外有40余篇涉及羊水量与AQP1、AQP3、AQP8、AQP9、AQP11表达相关性的研究报道，但结果并不一致。

2.2.1羊水量异常与AQP表达程度的研究在现阶段的研究中，大部分学者认为AQP1在羊水过多孕产妇的羊膜、绒毛膜及胎盘中表达增加[14，16]；而在羊水过少孕产妇中，仅羊膜表达减少[26-27]；绒毛膜和胎盘差异无统计学意义[11]。AQP3在羊水过多孕产妇羊膜、绒毛膜及胎盘滋养细胞表达均减弱[14，26，28]；在羊水过少孕产妇中羊膜和绒毛膜表达减弱[26-27]；胎盘表达增加[11]。AQP8在羊水过多孕产妇的羊膜表达增加,胎盘表达减弱[26]；在羊水过少孕产妇羊膜表达减弱，胎盘表达增加，绒毛膜无变化[26-27]。AQP9在羊水过多孕产妇中胎盘表达减弱[14，26，28]；羊水过少孕产妇胎盘表达增加[29]；也有学者认为其在羊水过少孕产妇胎盘表达减弱[26-27]。目前仅有AQP11在人类羊膜、绒毛膜及胎盘中表达的报道[18]。

2.2.2羊水量异常与AQP结构改变的研究羊水量异常与AQP结构之间的相关性研究较少。仅戴智慧等[30]采用免疫组织化学检测AQP1在不同羊水量产妇胎盘胎膜中的表达情况，发现AQP1在羊水量正常、过多、过少的孕产妇之间的表达差异无统计学意义，因而提出了在羊水量异常的发病机制中，AQP1的结构改变可能比其表达程度的改变更重要。至于羊水量异常的调节是否与AQP1结构改变有关，尚有待更多的研究证实。

3小结与展望

目前关于羊水量异常与AQP表达水平之间的相关性研究还没有最终的结论，而各研究得出的结论也不完全一致，可能与其选择的试验方法或个体之间的差异有关。但确定的是胎膜中AQP的分子结构、表达的强弱及在细胞中的分布位置共同参与羊水的动态平衡。AQP调节羊水量依赖于其细胞定位，不同AQP在人类胎盘胎膜的定位及表达不同，表明其作用机制也不尽相同，但其在羊膜内吸收及维持羊水量平衡方面均发挥重要作用。

AQP1、AQP3、AQP8、AQP9、AQP11在羊水量异常的胎盘及胎膜中表达有变化，共同参与羊水量异常的分子调节机制，因此进一步检测各AQP亚型在胎盘、胎膜的定位，研究AQP亚型在羊水过多、羊水过少和羊水量正常产妇胎盘、胎膜的表达程度及其结构的变化，探索AQP的调节因素，并针对其进行靶向调控，以发现AQP在羊水量调节中的作用机制，为临床治疗羊水量异常提供新的思路和证据，最终提高围生医学的质量。

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Study on the Significance of Aquaporins in the Regulation of Amniotic Fluid Volume Disorder

SHIXiao-fang1,LUXian-ming2,CUIYan1,CHAICheng-liang1,WANGJun-qing3,WANGXiao-hui1.

(1.DeparementofGynecologyandObstetrics,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China; 2.DepartmentofUrinarySurgery,AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810000,China; 3.DepartmentofGynecologyandObstetrics,536Hospitalofpeople′sLiberationArmy,Xining810000,China)

Abstract：Amniotic fluid is essential for fetal growth and development,and amniotic fluid volume disorder is a serious threat to the fetus.In recent years,research on the relationship between aquaporins and regulation of amniotic fluid volume disorder has been valued,especially study on the characteristics of five AQPs[AQP1, 3, 8, 9 and 11] and their expression in placenta and fetal membranes.Here is to make a review of the correlation between aquaporins and amniotic fluid volume disorder,in order to find the distribution of aquaporins and the change of its expression along with the change of amniotic fluid volume,and provide new ideas in the exploring the mechanism and treatment of amniotic fluid volume disorder.

Key words：Aquaporins; Polyhydramnios; Oligohydramnios

收稿日期：2014-01-13修回日期：2014-05-27编辑：鲍淑芳

基金项目：甘肃省自然科学基金(2060203)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.007

中图分类号：R714.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0018-03