代谢综合征与Th17/Treg细胞及其相关细胞因子研究概述

刘 彬，孙红霞，王 燕(综述),韩 荣(审校)

(1.新疆医科大学中医学院，乌鲁木齐 830000； 2.哈密地区中心医院内分泌科，新疆 哈密 839000； 3.新疆医科大学第四附属医院肝病科，乌鲁木齐 830000； 4.新疆医科大学第六附属医院院长办公室，乌鲁木齐 830000)



代谢综合征与Th17/Treg细胞及其相关细胞因子研究概述

刘 彬1△，孙红霞2，王 燕3(综述),韩 荣4※(审校)

(1.新疆医科大学中医学院，乌鲁木齐 830000； 2.哈密地区中心医院内分泌科，新疆 哈密 839000； 3.新疆医科大学第四附属医院肝病科，乌鲁木齐 830000； 4.新疆医科大学第六附属医院院长办公室，乌鲁木齐 830000)

代谢综合征的发生是复杂的遗传与环境因素相互作用的结果。其发病机制尚未完全明确，近年研究发现适应性免疫及固有性免疫介导的炎症反应机制在代谢综合征的发生、发展中起一定的作用，不同亚群的淋巴细胞及其细胞因子参与代谢综合征组分的发生与发展，其中Th17细胞及调节性T细胞与代谢综合征的关系已受到关注，并取得了一定的研究成果，开辟了代谢综合征的免疫治疗这个全新的领域。

代谢综合征；Th17细胞；调节性T细胞；免疫炎症反应

代谢综合征是指肥胖、高血压、血脂紊乱、糖代谢异常等多种心血管危险因素在同一个体聚集的现象，是目前公认的促进心血管疾病流行的首要原因[1]。代谢综合征的发病率正逐年增高，但其发病机制尚未完全阐明，近年研究发现效应性T细胞、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg细胞)及其细胞因子与代谢综合征的发生、发展相关。随着对Th17细胞的认识和研究越来越深入，Th17细胞参与了多种自身免疫性疾病，如多发性硬化症、类风湿关节炎等，而Treg细胞的免疫抑制作用在对抗炎症反应、保护机体的自身耐受性中发挥重要作用，两者的动态平衡可能与机体发生适当强度的免疫应答密切相关。现就Th17/Treg细胞及其相关细胞因子与代谢综合征的研究进展予以综述。

1 Th17细胞及其相关细胞因子与代谢综合征

1.1 Th17细胞的分化及特点 Th17细胞是由CD4+T细胞被激活后所分化的一个亚群，Th前体在白细胞介素6受体(interleukin 6 receptor, IL-6R)和转化生长因子β受体(transforming growth factor receptor, TGF-βR)与配体作用并传递信号的条件下，信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)3及亚群专一性转录因子维甲酸相关孤核受体γt (retinoid-related orphan nuclear receptor, RORγt)相继激活，先是启动IL-12基因的转录，并使IL-4和IFNG两种基因处于失活状态。分泌细胞因子IL-12，再以自分泌的形式使Th17的活化进一步放大。同时通过IL-23发挥作用，最终完成并稳定Th17细胞的分化。在Th17细胞的分化过程中，IL-6和TGF-β通过启动STAT3途径诱导维甲酸受体相关的孤独受体RORA的表达促进Th17细胞的分化[2]。 IL-2是Th17细胞分化的抑制因素，IL-2优先活化STAT5，STAT5可能通过抑制RORγt的活性而抑制Th17细胞的分化[3]。Th17细胞主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-23以及促炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)并通过这些效应因子发挥其功能。IL-17是一种促炎细胞因子，具有强大的招募中性粒细胞、促进多种细胞释放炎性因子、促进细胞增殖及抑制肿瘤生长等多种生物学作用，可导致炎症反应(防御胞外病原菌的感染)、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等的发生和发展。

1.2 Th17细胞与糖尿病 近期研究表明IL-17与2型糖尿病[4]、1型糖尿病[5]、妊娠糖尿病[6]、高血压[7]、非酒精性脂肪肝[8]及代谢综合征[9]均有一定相关性。Vukkadapu等[10]研究发现，在非肥胖型糖尿病(non-obese diabetic,NOD)小鼠病变的胰岛中发现高水平的IL-17转录物,血清IL-17水平与T细胞受体转基因NOD小鼠的糖尿病发展相关联，并且随着血清IL-17水平升高，病情逐渐恶化,但给予外源性的IL-17抗体可阻止糖尿病的发展，其机制为IL-17抗体减少了胰岛周围T细胞的浸润，并降低了谷氨酸脱羧酶自身抗体的水平[11]，而谷氨酸脱羧酶作为胰腺反应性T细胞的靶标，其反应细胞可直接损伤胰腺[12-13]。此外，IL-21的产生及信号失调在NOD小鼠当中被发现,IL-21在胰腺的β细胞超表达引起胰腺炎性细胞因子和趋化因子的产生，包括IL-17A、IL-17F、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白1、单核细胞趋化蛋白2、干扰素诱导蛋白10，随后白细胞在胰岛浸润导致了β细胞的破坏及1型糖尿病的发生[14]。人类研究显示,肥胖和2型糖尿病患者的白细胞计数、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂1、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白和促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的水平增高，而这些促炎细胞因子均可促进IL-17分泌，并且以自分泌和旁分泌的方式通过激活c-JunN端激酶和核因子κB途径干预周边组织中的胰岛素信号促进胰岛素抵抗[15-17]。

1.3 Th17细胞与非酒精性脂肪肝的关系 目前普遍认为非酒精性脂肪肝是代谢综合征和胰岛素抵抗的一种肝脏表现，而近期研究显示，IL-17在非酒精性脂肪肝的发病过程中起一定的作用。Tang等[8]研究发现,高脂肪饮食的小鼠肝脏CD3+或CD4+Th17的频率较正常饮食组显著增高,给予8周的高脂肪饮食后，肝脏Th17细胞数量是正常饮食小鼠的2倍，而两者的脾脏Th17细胞数量相似。为了证实IL-17是否参与肝损伤，给予外源性IL-17抗体静脉注入，结果发现脂多糖引起的肝损伤减轻，体现在血清丙氨酸转氨酶水平降低及肝脏炎性细胞浸润减少。其作用机制为IL-17的中和作用通过c-Jun氨基端激酶-核因子κB信号途径减弱了脂多糖引起的肝脏炎性发应。在体外实验中，IL-17加重了人肝癌细胞脂肪变性，并且在人肝癌细胞，IL-17联合非酯化脂肪酸能够诱导IL-6产生，联合转化生长因子可扩増Th17细胞数量。非酒精性脂肪肝患者的肝脏有相对高水平IL-17+细胞浸润。与健康对照组相比，Th17细胞相关基因在非酒精性脂肪肝患者肝脏中的表达(RORγt、IL-17、IL-21和IL-23)显著增加。这些均提示Th17细胞和IL-17与肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝促炎反应有关，并且促进了从简单的脂肪变性到脂肪肝的过渡。

1.4 Th17细胞与高血压 研究表明,固有性免疫和适应性免疫均参与了血管功能障碍及高血压发生、发展的病理过程[18-19]。血管紧张素Ⅱ是高血压发生、发展过程中最重要的血管活性肽，同时也是促炎性因子，可促进T细胞增殖和树突状细胞迁移。Madhur等[20]研究显示,通过慢性灌注血管紧张素Ⅱ可引起外周Th17细胞数量增加。为了证实IL-17对于血压的影响，同时给予C57BL/6J鼠和IL-17-/-鼠灌注血管紧张素Ⅱ，最初两者由血管经张素Ⅱ引起的高血压反应相似，但随着灌注时间的延长，IL-17-/-鼠的血压与C57BL/6J鼠相比是降低的，并且C57BL/6J鼠和IL-17-/-鼠的胸主动脉的IL-17水平相比后者显著降低。IL-17还参与血管紧张素Ⅱ引起的血管功能障碍，C57BL/6J鼠的大动脉有超量的过氧化物产生和T细胞浸润，而IL-17-/-鼠则没有。基因芯片分析揭示，IL-17联合TNF-α可调节人大动脉平滑肌细胞中炎性基因的表达。人类研究也显示IL-17水平与高血压之间呈强相关。这些数据揭示了IL-17促进了血管的炎症反应，IL-17是血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和血管功能障碍的一个关键媒介。

2 Treg细胞及其相关细胞因子与代谢综合征

2.1 Treg细胞的分化及特点 Treg细胞起源于胸腺的前体细胞，主要分为天然产生的自然调节T细胞(CD4+CD25+Foxp3+nTreg)和诱导产生的适应性调节T细胞(iTreg)。适应性调节细胞分为CD4+CD25+Foxp3+iTreg和CD4+CD25+Foxp3-iTreg细胞。CD4+CD25+Foxp3+Treg高表达IL-2受体CD25分子，以及细胞毒T细胞相关抗原4、肿瘤坏死因子超家族成员(GITR)、淋巴细胞激活基因(LAG3)和神经纤维网蛋白(Nrp1)等分子。适应性调节T细胞在TGF-β1和IL-2诱导下自nTreg或Foxp3-T产生，分泌TGF-β家族和IL-10家族。Treg细胞诱导免疫抑制的机制主要通过对效应性T细胞活性的阻抑和产生抑制性细胞因子发挥作用。Treg细胞与效应性T细胞靠近后，Treg细胞表面高表达的细胞毒T细胞相关抗原4与微环境中的CD28的配体B7分子竞争性结合，引发效应性T细胞CD28配体缺血活化信号转导受阻，只有第一信号而没有第二信号的T细胞立即进入失能状态。Treg细胞还可在与效应性T细胞相互接触的胞间间隙中分泌颗粒酶A、颗粒酶B和穿孔素，诱致效应性T细胞裂解和发生凋亡。Treg细胞产生的环腺苷酸等成分，也可进一步干扰效应T细胞的代谢，降低其活性。此外，nTreg表达高水平CD25，CD25为IL-2R的α链，CD25与IL-2R的β及γ链结合后形成高亲和力IL-2受体。微环境中IL-2分子与此受体大量结合，效应T细胞表达的IL-2受体缺少配体，时间一长，诱导线粒体和胱天蛋白酶参与的死亡信号转导，引发细胞凋亡。iTreg细胞借助分泌IL-10、TGF-β和IL-35抑制性细胞因子，在阻抑炎症反应和Th1/Th17介导的免疫应答中作用突出。天然产生的nTreg和外周产生的诱导型Treg细胞(tTreg)均表达转录因子Foxp3，Foxp3在调控CD4+CD25+Treg细胞的发育和功能起着至关重要的作用。Foxp3功能缺陷在人类可导致严重的全身免疫紊乱，称之为X染色体连锁-自身免疫-变态反应失调综合征，表现为多种自身免疫性内分泌疾病、肠炎、自身免疫性贫血、1型糖尿病，同时伴有严重的变态反应性炎症，包括湿疹、食物变态反应[21]。

2.2 Treg细胞与肥胖的关系 研究显示，在肥胖小鼠和人类的脂肪组织中的抗感染调节性T淋巴细胞数量减少[22-24]，这一现象在代谢综合征的肥胖患者甚至更突出[25]。调节性T淋巴细胞表达大量的抗感染细胞因子IL-10,抑制巨噬细胞迁移和转化[22,26]。在肥胖小鼠中这些增加的抗感染细胞因子可以改善胰岛素敏感性,减少巨噬细胞在脂肪组织浸润[23]，这表明,调节性T细胞可以抑制脂肪组织炎症反应，并对肥胖相关的胰岛素抵抗诱发的炎症反应有一定的保护作用[22,25]。Esposito等[27]在早期研究肥胖患者代谢综合征发病率及血清IL-10水平时显示，肥胖组代谢综合征的患病率是52%，对照组患病率是16%，血清IL-6、IL-10、C反应蛋白水平均高于对照组，但代谢综合征患者血清IL-10水平低于非代谢综合征患者。当生活方式发生改变后，IL-10水平在肥胖无代谢综合征妇女中下降，这说明高水平血清IL-10与肥胖相关，而低水平血清IL-10与代谢综合征有相关性。

2.3 Treg细胞与高血压 研究发现,Treg细胞与高血压及血管损害损伤有关[28-30]。Kvakan等[31]研究显示,Treg细胞对血管紧张素Ⅱ引起的心肌损伤有保护作用。Leibowitz等[32]研究显示，高果糖饮食诱发的代谢综合征与活性氧的产生增加有关，与对照组正常饮食小鼠相比,在高果糖饮食诱发的代谢综合征小鼠当中，二氢乙锭荧光反应在小鼠主动脉和血管周围组织増加了2.8倍，激活的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在主动脉增加了1.9倍，心脏增加了2.5倍，血清氮氧化合物水平增加了6.4倍；黏附分子、血管细胞黏附分子1及血小板内皮细胞黏附分子1的表达在主动脉分别增加了2.3～2.5倍，调节性T细胞分泌的IL-10少了62%,并且主动脉周围的脂肪组织发生单核细胞/巨噬细胞浸润的现象。这提示高果糖饮食诱发代谢综合征和与之相关的血管氧化应激及炎症反应发生同时伴随着Treg细胞功能减退，说明Treg细胞在代谢综合征的心血管损伤进程中起着一定作用。

2.4 Treg细胞与非酒精性脂肪肝 在肝脏的免疫调节当中，Treg细胞起着关键的作用[33]。Söderberg 等[34]研究显示，在非酒精性脂肪肝患者的肝组织，小泡性脂肪变性的肝细胞表达更多的炎性标志物，CD68细胞和Treg细胞数量增加，而CD3阳性细胞数量减少，这提示适应性免疫及固有性免疫均涉及其中，调节性T细胞可能在肝损伤的发展过程中起一定的作用。

3 Th17/Treg细胞的平衡与代谢综合征

3.1 Th17/Treg细胞间的关系 多项研究发现，Treg细胞和Th17细胞之间平衡打破后，可引起机体的多种疾病的发生。Th17和Treg细胞在自身免疫性疾病及炎性疾病的发展中有相反的作用。Th17细胞通过分泌促炎因子IL-17等促进了炎症反应及自身免疫性疾病发生，而Treg细胞则通过分泌 IL-10 等维持自我耐受和控制扩增及激活CD4+T效应细胞发挥重要作用，因此Th17/Treg细胞之间的平衡显得很重要。Treg细胞与Th17细胞之间的关系密切，体现在它们分化方面，IL-6与TGF-β协同抑制适应性Treg细胞的产生，并且诱导Th17细胞的分化[35-37]。正常情况下TGF-β诱导CD4+T初始细胞分化为Treg细胞，当伴有感染或炎症反应时，IL-6和TGF-β共同启动初始CD4+T细胞向Th17分化，从而诱导以Th17为主的慢性炎性应答。

3.2 Th17/Treg细胞与糖尿病、高血压之间的关系 近期累积研究数据显示代谢综合征组分存在着Th17/Treg细胞之间失衡现象。Zeng等[38]研究显示，2型糖尿病患者外周血IL-17+CD4+增高，CD4+CD25hiFoxp3+Tregs和CD4+CD25hiCD127-Tregs减少，CD4+CD25hiCD127-Tregs/IL-17+CD4+细胞之间比率减少。CD4+CD25hiCD127-Tregs的百分比与血清 IL-6 水平呈正相关。这说明CD4+CD25hiTregs通过下调固有性及适应性免疫细胞的功能在自我耐受性和抵抗自身免疫性疾病方面起着关键的作用。Shi等[39]研究显示，NOD小鼠给予冬虫夏草治疗后可增加脾脏和胰腺淋巴结的Treg与Th17细胞比率，并且延迟糖尿病发生，显著降低糖尿病的总发病率。Xie等[40]研究显示Th17/Treg细胞之间的失衡在动脉粥样硬化的形成与进展中可能起了一定的作用。Liu 等[41]研究发现，高血压合并颈动脉粥样硬化患者中存在Th17/Treg细胞失衡现象，当给予替米沙坦联合瑞舒伐他汀片治疗时，可使Th17细胞频率、Th17/Treg细胞比率及Th17细胞分泌相关促炎因子IL-17、IL-6、IL-23和TNF-α水平降低，并且增加了Treg细胞的频率及Treg细胞分泌抑制炎性细胞因子IL-10、TGF-β1水平，同时RORγt mRNA的表达降低，Foxp3 mRNA的表达增加。最终降低了颈动脉内膜厚度及血压。此外，Treg细胞可阻止血管紧张素Ⅱ引起的内皮功能紊乱、氧化应激及炎症反应的发生，而IL-17是血管紧张素Ⅱ诱导高血压发生的一个关键媒介[20,28]。

4 展 望

Th17细胞作为一种新发现的CD4+T细胞亚群，与炎症反应及自身免疫性疾病的关系密切，而Th17/Treg细胞亚群之间比例和功能的失衡是自身免疫性疾病发病机制中的重要环节。目前关于Th17和Treg细胞在代谢综合征中的作用机制尚未完全明确，随着代谢综合征发病率的不断增加，因此探讨Th17和Treg细胞在代谢综合征发病中的作用，以及Th17和Treg细胞亚群比例和功能的失衡对代谢综合征的影响，扩展对代谢综合征发病机制研究，增加治疗方法有重要意义。

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Research and Related Summary of Metabolic Syndrome and Th17/Treg Cell Cytokine

LIUBin1,SUNHong-xia2,WANGYan3,HANRong4.

(1.TraditionalChineseMedicineCollege,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000,China； 2.DepartmentofEndocrinology,XinjiangHamiDistrictCentralHospital，Hami839000，China； 3.DepartmentofLiverDiseases，theFourthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000，China； 4.PresidentOffice,theSixthAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000，China)

The metabolic syndrome is the result of a complex interaction of genetic and environmental factors.Its pathogenesis remains poorly understood,recent studies have found that adaptive immunity and innate immune-mediated inflammatory mechanisms played a certain role in the development of the metabolic syndrome.Different subsets of lymphocytes and cytokines,different subsets of lymphocytes and cytokines especially Th17 cells and regulatory T cells，are involved in the origin and development of the components of the metabolic syndrome,which opened up a new field of immune treatment of metabolic syndrome.

Metabolic syndrome; Th17 cells; Regulatory T cells; Immune and inflammatory

新疆维吾尔自治区自然科学基金(2012211A096)

R544.1

A

1006-2084(2015)12-2223-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.041

2014-10-27

2015-01-31 编辑:薛惠文