维生素D与多囊卵巢综合征代谢紊乱的研究进展

孙明雅(综述)，周晓梅(审校)

(1.广东医学院，广东 湛江 524000； 2.深圳市福田区中医院妇产科，广东 深圳518034)



维生素D与多囊卵巢综合征代谢紊乱的研究进展

孙明雅1(综述)，周晓梅2※(审校)

(1.广东医学院，广东 湛江 524000； 2.深圳市福田区中医院妇产科，广东 深圳518034)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂的生殖内分泌疾病，主要特征是月经稀发或闭经、高雄激素血症以及卵巢多囊样改变。代谢紊乱，尤其是胰岛素抵抗和血脂异常在PCOS患者很常见。PCOS患者维生素D状态与代谢紊乱存在相关性。PCOS妇女血清维生素D水平较正常妇女明显偏低，提高维生素D水平可能有助于PCOS患者体内代谢紊乱的改善。该文就维生素D与PCOS代谢紊乱的最新研究进展予以综述。

多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；维生素D；代谢紊乱；维生素D受体多态性

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是迄今发现的生育年龄妇女无排卵性不孕最常见的原因。PCOS的特征为：①排卵功能障碍；②雄激素过多征；③多囊性卵巢[1]。据报道，PCOS与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰岛素血症、血脂异常和中央型肥胖有关[2-4]，这些都是代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的危险因素。研究表明，IR在PCOS的发病机制中起中心作用，导致了代谢和生殖障碍[3]。目前提出维生素D可能是IR与PCOS之间缺失的环节；此外，2型糖尿病的IR与低维生素D状态存在一定联系[5]。现就近年来国内外关于维生素D与PCOS相关性的研究进展予以综述。

1 维生素D和PCOS代谢紊乱的关系

有实验研究采用实用交叉组成或病例对照设计，包含了不同种族的绝经前妇女(14～50岁)，病例数从45～400不等，结果显示，维生素D缺乏的发病率有很大差异[定义血清25-羟基维生素D(25 hydroxy vitamin D,25O HD)水平<50 nmol/L][6-16]。意大利一项研究得到维生素D缺乏的发病率为37%[9]，而苏格兰一项研究得到的维生素D缺乏的发病率为72%[7]，两者相差甚大，但研究均显示了PCOS妇女血清维生素D水平明显偏低。

1.1 维生素D和IR 有研究调查了维生素D状态和IR的关系，大多数实验都以抗胰岛素性稳态模式评估法作为IR的指标[6-7，9-16]。研究报道了使用定量胰岛素敏感度检查指数测定胰岛素灵敏度[6-7，10，13-14]。在Muscogiuri等[9]进行的有23例肥胖和15例非肥胖PCOS妇女的一项研究中，评价IR使用高胰岛素——正常血糖钳夹术方法,该方法是评价的金标准；研究者发现，血清25O HD水平与葡萄糖摄取存在正相关，血清25O HD水平与体质指数(body mass index，BMI)、腰围及总脂肪量有负相关关系，并指出只有总脂肪量是预测血清25O HD水平的独立因子。

1.2 血清25O HD水平和IR 有研究发现，PCOS妇女血清25O HD水平与IR和(或)胰岛素敏感性存在负相关[6-7，10-14，16]。其中有一项研究显示这种相关是BMI依赖[11]。另有研究表明，血清25O HD水平是预测IR的独立因子[10，13]。还有研究者指出，维生素D缺乏组比维生素D充足组的IR指数高，但是非肥胖和肥胖PCOS妇女之间IR指数差异无统计学意义[13]。对较肥胖和非肥胖PCOS妇女血清25O HD水平的研究指出，肥胖的PCOS妇女血清25O HD水平显著降低[6，9，11-12，14]。有研究结果提示，血清25O HD水平每增加10 nmol/L,抗胰岛素性稳态模式评估值在PCOS妇女减少0.27，在对照组妇女减少0.19[7-9]。

1.3 维生素D、BMI和IR 肥胖与IR和2型糖尿病的关系密切。但多项研究表明，患有PCOS妇女的IR比基于其体质量所预期的还要严重[17-19]。在这方面，维生素D状态不只一次被认为是影响PCOS妇女IR的因素，并通过维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)剔除的老鼠和人体模型的试验支持了这一假说[5]。早期研究报道的BMI与维生素D状态之间的负相关关系已被证明[20]。在肥胖个体存在高比例的脂溶性维生素D，在脂肪组织中游离，因此其生物利用度较低。另外，肥胖者往往暴露在阳光下的时间少，导致通过皮肤合成的维生素D不足。Tournis和Mitrakou[21]对空腹血糖受损的PCOS 妇女进行了3年的随访试验证实了这些结果，她们使用维生素D3加钙进行补充治疗后，其IR比使用安慰剂的对照组增加的少。由于在PCOS患者和正常人体内都发现了肥胖与IR的相关性，所以维生素D缺乏与肥胖的关系需要进一步讨论。是肥胖导致维生素D缺乏还是维生素D不足导致肥胖至今仍不明确，因此在探讨维生素D与IR的相关性时，应适当考虑肥胖的因素。

1.4 VDR多态性与PCOS的相关性 除了单核苷酸多态性与VDR基因型有关外，胰岛素受体中单核苷酸多态性、钙敏感受体、甲状旁腺荷尔蒙受体、脂连蛋白受体、基因参与胆固醇合成和羟基化，基因参与维生素D转运也有发现[22-25]。VDR的多态性与胰岛素增加和IR有关，VDR的Apa-I型与PCOS的患病率有关。由Wehr等[24]实施的一项研究表示，与其他多态性相比，VDR Cdx2‘AA’多态性与空腹低胰岛素水平和IR指数有关；研究者指出，编码维生素D结合蛋白的基因GC与编码作用于维生素D3合成途径的7-脱氢胆固醇还原酶的基因DHRC7之间的不同与维生素D缺乏的显著高风险性有关。Ranjzad等[26]发现，钙敏感受体‘TG’基因型的多态性与IR有关。然而，另有研究发现，VDR基因的多态性在PCOS 妇女和对照妇女中没有差异[22,25,27]。

2 PCOS妇女补充维生素D的效果

1999年，Thys-Jacobs等[28]进行的第一项试验研究，予13例PCOS妇女每周或每2周使用50000 IU维生素D2，以达到75～100 nmol/L的血清维生素D水平，试验证明患者月经周期和皮肤痤疮得到改善，并有2例患者在6个月的随访中怀孕。此外，伊朗的一项研究中，60例不孕的PCOS妇女经过服用钙1000 mg/d和维生素D 400 IU/d，3个月后发现月经周期的改善[29]。一项随机安慰剂对照试验以检测维生素D3和代谢障碍作为主要判断结果，显示在2个月使用3个口服剂量的维生素D3后对IR没有显著的影响；研究者们发现维生素D组胰岛素分泌增加，但与安慰剂对照组相比，并不显著；总胆固醇、三酰甘油和极低密度脂蛋白胆固醇水平在维生素D补充的干预试验后有所减低，但对BMI、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇无明显影响[30]。由Bonakdaran等[31]进行的一项随机对照试验，使用骨化三醇也未能发现对胰岛素的影响。Selimoglu等[32]观察到口服单剂量维生素D3后IR指数明显降低；而其他研究者利用不同的维生素D替换方案却未能找到对IR的相关影响[33-36]。然而，最佳的血清25O HD水平直到现在尚不清楚。虽然最佳的血清25O HD水平还没有共识，但频繁的维生素D缺乏被定义为血清25O HD水平<25 nmol/L (10 ng/mL)。血清25O HD水平在25～50 nmol/L (10～20 ng/mL)被认为是维生素D不足,>50 nmol/L被认为是维生素D充足[37]。最近,美国国家医学研究所审查所有的证据,设定所需的血清25O HD水平为50 nmol/L, 但专家们的意见依然存在分歧[37]。目前，还没有建立对不同人群维生素D缺乏的最佳治疗方案。

3 维生素D影响葡萄糖代谢的潜在机制

维生素D影响葡萄糖代谢的潜在机制可能是血清25O HD 直接或间接作用的结果：①通过VDR以及胰岛B细胞中酶1a-OHase，直接或间接刺激胰岛素的释放；②通过组织层面上的将1，25(OH)2D-VDR复合体绑定在胰岛素受体反应元件，增强胰岛素对葡萄糖响应性运输；③抑制促炎性细胞因子的释放被认为可以缓解IR[5]。血清25O HD低水平与C反应蛋白水平增加关系的研究支持第3种机制[13，38]。维生素D通过对细胞内和细胞外钙调节的影响可能发挥间接作用，这在目标组织中对葡萄糖运输的介质至关重要。

4 维生素D的检测方法

目前，关于维生素D最可靠的检测方法正在讨论中。由于对维生素D缺乏所致的高患病率和多样化后果的识别率越来越高，全球范围内都已经注意到增加维生素D的检测。最近的一项试验表明，不同检测法均存在局限性,并且都可以影响结果[26]。分析维生素D状态和PCOS妇女代谢紊乱的关系得到不一致的结果可能与样本量小、调整混杂因素的缺乏、PCOS定义不同、25O HD检测方法不同、干预持续时间、补充不同剂量的维生素D干预试验以及缺乏一般人群最佳的25O HD水平有关。目前为止，只有一项设计良好的随机安慰剂对照试验证明了补充维生素D对IR无影响[30]。样本量小和相对较短的随访持续时间可以解释没有影响的原因。另一项由Bonakdaran等[31]进行的随机对照试验表明，51例 PCOS妇女补充了3个月的骨化三醇后，抗胰岛素性稳态模式评估值降低。然而，这种减少不能排除样本量小的原因。

5 小 结

维生素D的状态及多态性与PCOS代谢紊乱存在相关，尤其是IR，但确切机制尚不清楚。现有的研究表明，维生素D状态与PCOS妇女IR存在负相关。然而，由于研究的异质性，很难得出一个明确的结论。对PCOS妇女补充维生素D的研究，充分采用随机、安慰剂对照的双盲试验是必要的，以便更好地对PCOS妇女进行缺乏维生素D的筛查和考虑维生素D的补充。

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Research Progress on the Correlation between Vitamin D and Metabolic Disorder in Polycystic Ovary Syndrome

SUNMing-ya1，ZHOUXiao-mei2.

(1.GuangdongMedicalCollege，Zhanjiang524000，China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,FutianDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shenzhen518034，China)

Polycystic ovary syndrome(PCOS) is a complex reproductive endocrine disease,and its main characteristics are oligomenorrhea or amenorrhea, hyperandrogenemia,and polycystic ovary sample changes.Metabolic disorders,particularly insulin resistance and dyslipidemia are common in patients with PCOS.Existing evidence suggests that there is a correlation between vitamin D status and metabolic disorders of patients with PCOS.Serum vitamin D levels of PCOS women are significantly lower than normal women.Improving the level of vitamin D in PCOS women may lead to the improvement of metabolic disorders in PCOS patients.Here is to make a review of the latest research progress on the correlation between vitamin D and metabolic disorder in PCOS.

Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Vitamin D; Metabolic disorder; Polymorphism of vitamin D receptor

R711.75

A

1006-2084(2015)12-2217-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.039

2014-10-11

2014-12-31 编辑：郑雪