Graves病 131I治疗的研究进展

王 朋，代文莉，胡 涛，严 凯，胡 伟(综述)，崔邦平(审校)

(三峡大学第一临床医学院 宜昌市中心人民医院核医学科 宜昌市核医学分子影像重点实验室，湖北 宜昌 443003)



Graves病131I治疗的研究进展

王 朋，代文莉，胡 涛，严 凯，胡 伟(综述)，崔邦平※(审校)

(三峡大学第一临床医学院 宜昌市中心人民医院核医学科 宜昌市核医学分子影像重点实验室，湖北 宜昌 443003)

Graves病(GD)是由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多，导致机体代谢异常增高、功能紊乱，甚至组织器官损害的综合征。目前，GD有内科药物治疗、外科手术治疗、核医学131I治疗三种成熟的治疗方法。核医学131I治疗以其独特优势已经被越来越多的患者和临床医师所接受，成为最常用的治疗方法之一。熟悉治疗原理、正确选择适应证、合理制订给药剂量、预防可能的不良结局，是GD131I治疗的基础。

甲状腺功能亢进；Graves病；131I；甲状腺功能减退

引起甲状腺功能亢进(甲亢)的病因主要包括Graves病(graves disease，GD)、毒性多结节性甲状腺肿、自主功能亢进性甲状腺腺瘤、各类甲状腺炎的甲亢期和其他特殊类型的甲亢等，其中GD约占所有甲亢的85%[1]。GD在我国人群患病率约为1.2%[2]，且女性明显多于男性[3]。GD对患者的生活质量造成明显影响，严重的甲亢患者在一些因素的刺激下有发生甲亢危象的可能，甲亢长期不愈还会引起严重的甲亢性心脏病。内、外科与核医学均有治疗GD的成熟方法，现就GD131I治疗的研究进展予以综述。

1 GD的诊断标准

目前认为，GD是由于患者体内免疫机制紊乱，引起甲状腺激素生成和释放增多，导致人体多系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征[4]。GD的典型症状表现为易激动或烦躁、失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、手颤、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少等，还可有畏光、流泪、视力下降、突眼、皮肤发红或瘙痒，下肢水肿，肌肉无力、萎缩或周期性麻痹等。GD的必备诊断标准包括：甲状腺弥漫性肿大(少数患者可以不出现甲状腺肿大)、高代谢的症状和体征、血清促甲状腺激素水平降低及血清甲状腺激素(游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素)水平升高。其他一些体征可以作为GD的辅助诊断指标，如甲状腺摄131I 率增高、高峰前移，或99Tcm显像提示甲状腺摄取功能增强；突眼和其他浸润性眼征；胫前黏液性水肿等。临床也存在GD引起的亚临床甲亢，表现为血清促甲状腺激素降低，而甲状腺激素水平正常，此类患者可以没有明显症状。另外，GD需与甲状腺炎、自主功能亢进性甲状腺腺瘤、桥本甲亢等甲状腺疾病相鉴别。GD与甲状腺炎均有临床甲状腺毒症、甲状腺肿大和血清甲状腺激素水平升高表现，但两者99Tcm甲状腺显像、甲状腺摄131I率明显不同，结合病史、体征和血清促甲状腺激素受体抗体检测等鉴别较为容易。GD与自主功能亢进性甲状腺腺瘤可通过99Tcm甲状腺显像进行鉴别，后者在显像中呈“热”结节表现，周围和对侧甲状腺组织显影淡或不显影；另外，如果体检或其他影像学检查发现甲状腺单发或多发结节，则提示自主功能亢进性甲状腺腺瘤的可能性大。GD与桥本甲亢可通过甲状腺功能、甲状腺扫描、细针穿刺细胞学检查进行鉴别，实验室检查也有重要意义，后者血清甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体等指标可异常升高[5]。

2 GD的治疗方法

GD的治疗方法主要有内科药物治疗、外科手术治疗和核医学131I治疗。内科药物治疗具有方便、安全无创伤、甲状腺功能减退(甲减)发生率较低等优势，但药物治疗时间较长，复发率高，且容易出现药物过敏、骨髓抑制、肝功能损害等的不良症状。外科手术治疗是甲状腺显著肿大、合并甲状腺结节怀疑有癌变患者的首选治疗方法，但手术本身为有创治疗方法，还有可能造成喉返神经损伤、术后甲减、甲状旁腺损伤以及麻醉意外等。核医学131I是无创治疗方法，简便、安全、治愈率高，不易复发，但甲减发生率相对较高。目前认为，3种方法的目的都是降低甲状腺激素水平，而非明确地针对病因(如促甲状腺激素受体抗体的控制和甲状腺自身免疫紊乱的纠正)，因此，都是对症性治疗而非根治性治疗；同时，上述3种方法虽各有利弊，但均有效并相对安全，当患者甲状腺功能正常后，长期生活质量未见明显不同[4]。故有学者认为，131I治疗、内科治疗和手术治疗都是有效方法，在医患沟通的前提下，都可以选择，不需要对某种方法设限，但由于认识的差异，在治疗方法的选择上，不同国家和地区还存在较大差异[1]。早在1942年，就有学者开始使用131I治疗GD，至今已有70多年的历史[6]。截止2004年，全世界已有超过300万例甲亢患者接受了131I治疗，国内约有20万例[7-8]。经过70多年的临床实践，目前普遍认为131I治疗甲亢不影响生育能力、不会导致遗传损害、不会增加甲状腺癌、白血病及其他癌症的发病率，儿童和青少年其生育能力和后代生长情况与普通人群比较无明显差别[9-13]。由于发展水平和认识的差异，GD的131I治疗在各国各地区的接受程度存在明显差异。在欧美等一些发达国家，131I已成为治疗GD的首选方法[4,14]。据报道，目前59%的北美医师首选131I治疗GD，比例远高于亚洲医师[4,15]。

3 GD131I治疗的原理及适应证

碘是合成甲状腺激素的主要原料，因此131I能被甲状腺摄取和浓聚。甲状腺摄取131I的量和速度与甲状腺功能状态有关，GD患者甲状腺滤泡细胞中的钠/碘转运体表达明显增高，对131I的摄取能力也明显高于正常甲状腺组织[4,9]。131I衰变时发射的射线90%以上为β射线，其在组织中的平均射程为1～2 mm，能量几乎完全释放到甲状腺组织内，对甲状腺周围的组织器官几乎没有影响[4,6,9]。如给予适当剂量的131I，则可利用射线能量“切除”部分甲状腺组织，使甲状腺功能恢复正常；131I治疗的疗效大约在2周后开始出现，治疗作用可持续2～3个月，甚至更长时间，一般3～6个月可对其疗效作出评价[6,9]。131I在甲状腺以外的组织中分布很少，滞留时间短，所以常规治疗甲亢的131I用量对全身其他部位的辐射量很低[4,16]。131I治疗GD的适应证主要包括：GD患者；对抗甲状腺药物过敏、或疗效差、或治疗后复发的患者；GD伴白细胞或血小板减少的患者；GD伴心房颤动的患者；GD合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎、内科药物治疗效果不佳，同时甲状腺摄碘率增高的患者。禁忌证主要有：妊娠和哺乳患者以及急性心肌梗死患者。总之，随着经验的积累和循证医学证据的支持，131I治疗GD的适应证在逐渐放宽。

4 GD131I治疗剂量的计算

在131I治疗剂量确定方面，主要有固定剂量法、半固定剂量法和计算剂量法。固定剂量法即每例患者均给予一个同样的偏大剂量，这种方法治疗简便有效，但灵活性相对较差，早发甲减的发生率相对较高。国内多数学者仍主张使用计算剂量法，这种方法相对保守，其理念是尽可能追求甲状腺功能正常化；一般是根据甲状腺的重量、24 h摄碘率计算131I的剂量，再根据患者年龄、甲状腺大小、病情严重程度、病程长短等因素酌情加减[17]。这样做的目的是进行个体化治疗，使患者甲亢治愈又不会因为剂量过大而导致甲减。研究表明，个体化、低剂量治疗虽可降低早发甲减的发生率，但也容易出现治疗剂量不足、延误甲亢缓解和甲亢复发率增高等问题[4,18]。近年来，越来越多的学者主张使用偏大剂量一次性彻底控制甲亢，避免再次治疗，因为多次小剂量治疗除了不易控制甲亢外，还存在诱发甲状腺癌的风险；相反，一次大剂量的消融治疗可以使那些严重GD患者的甲亢症状得到迅速缓解[19]。5 GD131I治疗的结局

131I治疗GD的理想结局是甲亢的临床症状和体征消失，甲状腺功能恢复正常。最常见的不良结局之一是甲减，其机制尚未完全阐明，目前尚无有效的预防措施，且随着时间的延长，甲减的发生率逐渐增高，一旦发生需要终身治疗。131I治疗后的甲减可分为早发甲减和晚发甲减，早发甲减是指131I治疗后1年内出现甲减，可能与患者甲状腺对射线较敏感、131I 治疗剂量过大等因素有关，部分早发甲减患者(尤其年轻患者)甲状腺功能可自行恢复；晚发甲减指131I治疗1年后发生的甲减，会以每年2%～3%的比例增加，10年后趋于平稳[1,9]。使用小剂量的131I治疗，仅能降低早发甲减的发生率，并不能阻止晚发甲减，故晚发甲减可能主要与患者自身免疫功能异常有关，与131I剂量无关[1,9,20-21]。现在认为甲减为甲亢自然病史的一部分，并非131I治疗所独有的，约有一半未经治疗的甲亢患者在20～30年后发展为甲减，外科手术治疗和抗甲状腺药物治疗也有部分患者发生甲减[4,9]。迅速治愈甲亢，有利于正常生长发育，提高生活质量。目前，多数学者已将131I治疗后的甲减视为甲亢治愈，而不是其不良反应[9,22]。甲亢131I治疗亦有发生甲亢危象的潜在风险，主要表现为甲亢相关症状的急骤加重或恶化，可在重度甲亢未予治疗或治疗不充分的情况下出现。常见诱因有感染、创伤、手术、精神刺激等。临床表现为高热、大汗、恶心、呕吐、腹泻、烦躁、心动过速、严重者可出现心力衰竭及休克。甲亢危象虽属罕见，但一旦出现会危及生命，病死率高达20%，因此需引起高度重视[23]。甲状腺危象的处理还是以预防为主，治疗前需告知患者潜在风险和处理办法，并签署知情同意书；治疗时应严格掌握131I治疗甲亢的适应证，重症患者需做预处理；准备好必要的药物(如普奈洛尔、糖皮质激素等)；治疗期间注意休息，防止感染、劳累和精神刺激；如有危象先兆，则应及时处理，密切观察。6 小 结

131I治疗GD是放射性核素治疗最古老、最成熟、应用最广泛的方法[7]。70多年临床实践和系统的远期随访资料已经证明，131I治疗GD具有简便、安全、疗效确切、复发率低、并发症少和费用较低等优点。相信131I治疗GD的流程将进一步优化，安全性也将进一步提高。随着人们认识水平的逐渐提高，核医学131I治疗GD将会被越来越多的临床医师和患者所接受。

[1] 蒋宁一，匡安仁，谭建，等.131I治疗Graves甲亢专家共识(2010年)[J].中华核医学杂志,2010，30(5):346-351.

[2] 陆再英，钟南山.内科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008：712-721.

[3] 张爱菊，李淑贤.浅谈甲状腺功能亢进症[J].中国现代药物应用,2011,5(7):27.

[4] 蒋宁一，林岩松，关海霞，等.131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2013版)[J].中华核医学与分子影像杂志,2013,33(2):83-94.

[5] 马玉琴，季虹，荣海钦.桥本甲状腺功能亢进与Graves病鉴别诊断的临床观察[J].国际内分泌代谢杂志,2010,30(2):76-79.

[6] 李少林，王荣福.核医学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013：261-276.

[7] 熊星辉，覃伟武.131I治疗甲亢的进展与现状[J].中国临床新医学,2009,2(3):301-303.

[8] 陈再君，蒋宁一.131I治疗甲亢后致甲减的研究变迁[J].国外医学：放射医学核医学分册,2004,28(4):153-157.

[9] 张永学，匡安仁，黄钢.核医学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2005：353-358.

[10] Jiskra J,Kubinyi J,Telicka Z.Radioiodine131I therapy of hyperthyroidism on an outpatient basis-safe,effective and economic option[J].Vnitr Lek,2012,58(2):94-98.

[11] Ma C,Kuang A,Xie J,etal.Radioiodine treatment for pediatric Graves′ disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2008,3:6294.

[12] Sisson JC,Freitas J,Mcdougall IR,etal.Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine131I:practice recommendations of the American Thyroid Association[J].Thyroid,2011,21(4):335-346.

[13] Ceccarelli C,Canale D,Battisti P,etal.Testicular function after131I therapy for hyperthyroidism[J].Clin Endocrinol,2006,65(4):446-452.

[14] 王春梅，王雪梅.131I治疗甲亢的现状和研究进展[J].国际放射医学核医学杂志,2010,34(1):31-34.

[15] Burch HB,Burman KD,Cooper DS.A 2011 survey of clinical practice patterns in the management of Graves′ disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4549-4558.

[16] Meier DA,Brill DR,Becker DV,etal.Procedure guideline for therapy of thyroid disease with (131)iodine[J].J Nucl Med,2002,43(6):856-861.

[17] 沈绍群，李林.131 I治疗甲亢的新进展[J].华西医学,2006,21(3):620-621.

[18] Chen DY,Schneider PF,Zhang XS,etal.Striving for euthyroidism in radioiodine therapy of Graves′ disease:a 12-year prospective,randomized,open-label blinded end point study[J].Thyroid,2011,21(6):647-654.

[19] 施秉银.甲状腺功能亢进症的治疗现状与展望[J].西安交通大学学报：医学版,2008,29(4):361-364.

[20] 谭建，王澎，张丽娟，等.131I治疗Graves病后早发甲低相关因素的综合分析[J].中华核医学杂志,2005,25(6):325-328.

[21] Allahabadia A,Daykin J,Sheppard MC,etal.Radioiodine treatment of hyperthyroidism-prognostic factors for outcome[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(8):3611-3617.

[22] Kita T,Yokoyama K,Kinuya S,etal.Single dose planning for radioiodine-131 therapy of Graves′ disease[J].Ann Nucl Med,2004,18(2):151-155.

[23] 中华医学会内分泌学分会中国甲状腺疾病诊治指南编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志,2007,46(10):876-882.

Research Progress in131I Treatment for the Graves Disease

WANGPeng，DAIWen-li，HUTao，YANKai，HUWei，CUIBang-ping.

(TheFirstCollegeofClinicalMedicalScience,ChinaThreeGorgesUniversity/YichangCentralPeople′sHospital/YichangNuclearMedicineandMolecularImageKeyLaboratory,Yichang443003,China)

Graves disease (GD) is a common endocrine disease,which accounts for the majority of the hyperthyroidism.GD is a syndrome caused by a variety of reasons of thyroid hormone hypersecretion,leading to syndromes of abnormal metabolic increase,functional disorders of the body,and even organs injury.At present,there are three matured treatments for the GD:internal medicine,surgery and nuclear medicine131I treatment.And nuclear medicine131I treatment has become one of the most commonly used methods due to its unique advantages.Understanding the principle of treatment,correct selection of indications,reasonable calculation of the dose and prevention of adverse outcomes are the foundation of the GD131I treatment.

Hyperthyroidism; Graves disease;131I; Hypothyroidism

宜昌市科学研究与开发项目(A13301-12)

R817.5

A

1006-2084(2015)12-2194-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.030

2014-09-22

2014-11-24 编辑：郑雪