急性胰腺炎病情早期预测的相关因素研究进展
2015-12-10张高峰综述汤礼军审校
张高峰(综述),汤礼军(审校)
(成都军区总医院全军普外中心,成都 610083)
急性胰腺炎病情早期预测的相关因素研究进展
张高峰△(综述),汤礼军※(审校)
(成都军区总医院全军普外中心,成都 610083)
急性胰腺炎是一种消化系统的常见病,严重威胁着人类的健康。根据最新的亚特兰大标准,急性胰腺炎可以分为轻、中、重三型。轻型胰腺炎病程有自限性,预后一般较好;重度急性胰腺炎常伴有持续性器官衰竭,后期发生感染概率高,病死率较高。临床上根据急性胰腺炎分型的不同采取不同的治疗策略。因此,早期对病情的评估和预测显得非常重要。临床上有许多预测急性胰腺炎的指标,该文就急性胰腺炎早期病情预测的指标予以综述。
急性胰腺炎;预测指标;评分系统;微RNA
急性胰腺炎是消化系统常见的疾病,是一种潜在的致命的急性炎症,总体病死率为5%~10%[1]。急性胰腺炎分轻度、中重度和重度三型,其中轻度往往呈自限性,预后良好;重症急性胰腺炎(severe acute pancreatities,SAP)病情复杂,常有胰腺出血坏死,继发全身炎症反应、多器官功能衰竭、休克等严重并发症,病死率高达36%~50%[2]。在我国,急性胰腺炎的主要病因为胆管疾病、高三酰甘油性、酒精性等,也有病因不明的特发性胰腺炎。急性胰腺炎因其分型不同而病情差异巨大,造成其处理和干预措施不尽相同。尤其是,SAP病死率很高,达36%~50%[2]。因此,早期对SAP病情的评估和预测显得非常重要。为了解目前急性胰腺炎病情评价和预测的现状、促进急性胰腺炎的临床治疗优化,现针对早期急性胰腺炎预测因子予以综述。
1 评分系统
1.1 Ranson评分 Ranson评分自1974年就被用于评估急性胰腺炎的病情严重程度和病死率,Ranson评分<3分,病死率为3%;Ranson评分>3分,病死率为11%~15%;Ranson评分>6分,病死率高达40%[3]。有研究指出,Ranson评分对SAP患者胰腺坏死的预测,灵敏度为50%,特异度为84%,阳性预测值为52%,阴性预测值为82.9%;对SAP病死率的预测,灵敏度为83.3%,特异度为83.2%,阳性预测值为40%,阴性预测值为97.4%;对SAP器官衰竭的预测,灵敏度为51.7%,特异度为86.7%,阳性预测值为60%,阴性预测值为81.6%[4]。Ranson评分对SAP病死率的敏感性和特异性较高,价值较大,对SAP胰腺坏死和并发的器官衰竭也有一定预测价值。但Ranson评分也有其局限性:①由于其项目太多,在临床引用方面就显得比较复杂;②Ranson评分不能动态反映患者病情;④Ranson评分是在患者入院后48 h进行完整评分,可能会错过治疗的黄金时机[5]。
1.2 急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHE Ⅱ) APACHE Ⅱ是用于对危重症监护患者的病情评估。APACHEⅡ评分由急性生理评分、年龄指数评分和慢性健康指数评分三者之和组成。当APACHE Ⅱ评分≥8分时提示SAP,在入院最初72 h患者的APACHEⅡ评分越高,其病死率也就越高;APACHEⅡ<8分,病死率<4%;APACHEⅡ>8分,病死率为11%~18%[3]。在一项研究中指出,APACHEⅡ评分预测SAP胰腺坏死,其灵敏度为53.9%,特异度为84%,阳性预测值为53.8%,阴性预测值为84%;对病死率的预测,灵敏度为75%,特异度为80.9%,阳性预测值为34.6%,阴性预测值为96%;对器官衰竭的预测,灵敏度为62.1%,特异度为88.9%,阳性预测值为69.2%,阴性预测值为85.3%[4]。APACHEⅡ评分的优势在于在入院24 h内即可完成,而且不受治疗因素的影响,可以动态观察分值的变化。但是APACHEⅡ评分是一种比Ranson评分更为复杂的评分系统,相比其他的评分系统,其实用性受到了极大限制。
1.3 急性胰腺炎严重程度床边指数(bedside index for severity in acute pancreatitis,BISAP) BISAP是一种新的评分系统。有研究指出,BISAP评分对急性胰腺炎病死率等的预测和APACHEⅡ 相当[6]。另有研究报道,BISAP对于中国的SAP患者,预测胰腺坏死灵敏度为84.6%,特异度为46.7%,阳性预测值为35.5%,阴性预测值为89.7%;预测病死率灵敏度为83.3%,特异度为67.4%,阳性预测值为25.6%,阴性预测值为96.8%;预测器官衰竭灵敏度为93.1%,特异度为51.4%,阳性预测值为43.5%,阴性预测值为94.9%[4]。BISAP包含的5项指标均可在入院24 h内得到,相比于APACHEⅡ 评分,BISAP更简单易行;另外,BISAP相对于Ranson评分的优势是评分可在24 h内完成,可对病情做早期的预测[7]。
1.4 CT严重程度指数(computed tomography severity index,CTSI)评分 CTSI评分是Balthazar等[8]于1985年根据胰腺及胰周情况将急性胰腺炎的CT改变分为5(A-E)级,1990年在此分级基础上增加了胰腺坏死程度,形成了现今广泛使用的影像评分系统CTSI评分。有文献指出,CTSI评分对急性胰腺炎病情严重程度的预测灵敏度为86%,特异度为98%,阳性预测值为92%,阴性预测值为95%,准确率为95%[9]。与APACHEⅡ评分相比,CTSI评分有其优势:①具有更好的灵敏性、特异性及阳性预测值和阴性预测值;②可以对发病率和病死率进行预测;③对局部并发症能更好的预测[10]。当然,CTSI也有其局限性,完全依赖影像学,对硬件的依赖重,对于造影剂的相关不良反应也不容忽视。
1.5 全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)评分 SIRS评分是目前临床早期评价患者受到各种致病因素打击后机体炎症反应严重程度的常用危重病评分方法,可用于评价多种疾病的严重程度或预测疾病的发展趋势。SAP患者伴有持续的器官功能衰竭,易出现全身系统性并发症(如凝血功能障碍、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍、SIRS等)。有研究指出,SIRS评分联合血清白细胞介素6水平可以对SAP病情进行早期的预测[11]。
2 临床指标
2.1 年龄因素 研究表明,与年龄<35岁的急性胰腺炎患者相比,年龄>75岁的患者在两周和3个月病死率分别高出15%和22%[12]。年龄因素与发生急性胰腺炎最初48 h的病死率也有关系,但与病情的持续及后续发生多器官功能衰竭没有联系[13]。
2.2 肥胖 有研究表明,肥胖(体质指数>30 kg/m2)也是急性胰腺炎病情发生、发展的一个危险因素[3]。在对有739例患者的荟萃分析指出,肥胖的患者其系统并发症、局部并发症和病死率均高于非肥胖的患者[14]。肥胖联合APACHE Ⅱ评分在入院最初的24 h也是被证明对急性胰腺炎的病情有预测作用,在APACHE-O>8分时,APACHE-O评分的灵敏度为82%,特异度为86%,阳性预测值为74%,阴性预测值为91%,总体的准确率为85%[15]。
2.3 SIRS 急性胰腺炎患者在入院后24 h、48 h出现SIRS的患者的病死率明显高于未出现SIRS的患者[16]。SIRS的出现对急性胰腺炎患者发生多器官功能障碍综合征是一个非常危险的因素[13],与未出现SIRS的患者相比,出现SIRS的患者出现器官衰竭、胰腺坏死的概率更高,同时需要重症监护的概率也更高[17]。
2.4 器官衰竭 器官衰竭是对急性胰腺炎的病死率和局部并发症一个较好的预测因子,特别是发生在1周内的早期器官衰竭。持续超过48 h的器官衰竭和急性胰腺炎局部并发症有明显关系[18]。一过性的器官衰竭(<48 h)病死率为1.4%,持续性的器官衰竭病死率为35%;早期发生器官衰竭的存活率低于没有发生器官衰竭的患者,发生持续性器官衰竭的病死率高于发生一过性器官衰竭的患者[16]。
2.5 急性液体积聚(acute fluid collection,AFC)及机械通气 AFC发生于病程早期,表现为胰腺内、胰周或胰腺远隔间隙液体积聚,并缺乏完整包膜,可以单发或多发。单因素的Logistic回归提示,AFC的数目和并发症的发生有关系(OR=4.4;95%CI2.5~7.6)[19]。当AFC数量>1时,对并发症发生的预测灵敏度为88%、特异度为82%,AFC可对急性胰腺炎的严重程度进行预测[20]。对于发展成SAP进入重症监护病房的患者,机械通气可作为对其预后预测的独立因子[21]。
3 实验室指标
3.1 和肽素 研究表明,血清中的和肽素水平可作为急性胰腺炎病情的预测因子[22]。在与健康对照的比较中,SAP患者的血清和肽素水平明显高于健康对照组,SAP患者血清和肽素与APACHEⅡ评分、Ranson评分、多器官功能衰竭评分有相关性,在预测SAP局部并发症、器官衰竭、病死率方面其受试者工作特征曲线有较大面积[23]。
3.2 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP) CRP是由肝脏产生的一种急性期对白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α应答的一种蛋白。CRP因为其费用低、检测方便被广泛应用于急性胰腺炎的预测。有研究指出,在急性胰腺炎症状最初出现的48 h内,CRP在150 mg/L的水平,对胰腺坏死的预测特异度为81.4%、灵敏度为86.2%,对于SAP的特异度和阳性预测率也都达到了100%[24]。
3.3 肿瘤坏死因子家族的B细胞激活因子 研究表明,肿瘤坏死因子家族的B细胞激活因子作为一种急性期的反应物,在急性胰腺炎的发生过程中对其有预测价值,其在急性炎症反应中的重要性甚至超过了某些公认的生物标志物(如白细胞介素6、降钙素原等)[25]。
3.4 髓样细胞表达的激发受体1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1,TREM-1) 有研究证实,入院时血清中的TREM-1在急性胰腺炎患者中明显升高,并且与Ranson评分(r= 0.628,P<0.001)和APACHEⅡ评分(r=0.504,P<0.001)呈正相关,血清中的TREM-1在有早期器官功能衰竭的急性胰腺炎患者明显高于没有发生器官功能衰竭患者[26]。血清中的TREM-1对急性胰腺炎早期器官功能衰竭的预测作用好于CRP、白细胞介素6、白细胞介素8、Ranson评分、APACHEⅡ 评分[27]。
3.5 其他的一些实验室指标 在急性胰腺炎的动物模型研究中,凋亡细胞的死亡和急性胰腺炎的发病过程有密切联系[28]。有研究证实,细胞角蛋白18的水平在轻症胰腺炎组明显高于重症胰腺炎组,并且还与Ranson评分呈负相关(P<0.001;r=-0.724)[29],提示细胞角蛋白18也可能成为急性胰腺炎的预测因子。胰周和胰腺内脂肪组织能分泌的脂肪细胞因子如瘦素、脂肪连接蛋白、抵抗素,在急性胰腺炎发生时有显著的变化。有研究指出,在急性胰腺炎患者中,内脂素的变化与APACHEⅡ评分、Ranson评分呈正相关,入院时有胰腺和胰周坏死的急性胰腺炎患者内脂素水平明显升高[30]。入院内脂素的水平可能是早期预测胰腺坏死和病情严重程度的指标。文献报道,抵抗素与炎性因子呈正相关,炎症也被认为是一种高抵抗素水平的状态[31]。研究表明,同CRP相比,入院的抵抗素水平对于急性胰腺炎临床严重程度及病死率、干预治疗需求的预测更有意义[32]。入院的抵抗素水平在胰腺坏死的急性胰腺炎患者中明显升高。受试者工作特征曲线显示入院抵抗素水平在11.9 ng/mL时,对于急性胰腺炎胰腺坏死的的阳性预测值为98%(曲线下面积为0.8,P=0.002,灵敏度为80%,特异度为70%)[33]。入院的抵抗素水平可作为一个早期预测急性胰腺炎胰腺坏死和临床严重程度的指标。
3.6 一种新的预测标志物——微RNA(microRNA,miRNA) miRNA为一类长20~22个核苷酸的小分子单链非编码RNA,它是由一段具有发夹结构的单链RNA前体经Drosha酶和Dicer酶的剪切后生成。miRNA通过和目标信使RNA分子的3′端非编码区域(3′-UTR)互补配对,使目标信使RNA分子的翻译受到抑制或引起特异性的对信使RNA分子的切割,从而在转录后水平对靶基因的表达进行调控[34-35]。目前许多研究表明,miRNA的异常表达可能与某些疾病有关,可以作为某些疾病的生物标志物[36-37]。有关miRNA作为生物学标志的研究越来越多,其可以有许多运用。根据某种细胞特异性的miRNA,可以通过检测循环中的这种miRNA来判断该种细胞的损伤或者死亡;通过miRNA的表达谱来评估细胞的形态,在肿瘤的诊断和药物敏感的判断很有帮助;通过miRNA的表达谱来评估细胞的分型,可能对于区分胚胎干细胞和多能干细胞有帮助[38]。文献报道,miR-499可作为急性心肌梗死的生物标志[39];miR-124可作为脑梗死的生物标志[40];miR-122具有肝脏特异性,在肝脏组织中高表达[41];miR-17、miR-18、miR-19等在肺癌样本中表达水平上调[42];有研究报道miR-216在胰腺损伤过程中表达增高[38]。另外,miRNA与炎症也有很大关系。文献报道,miR-93作为一个负性的调节因子参与了内毒素诱导的急性葡萄膜炎免疫应答的调控[43]。miR-155通过下调的FOXO3a(Forkhead box O3a)的表达在活动期溃疡性结肠炎的肠道炎症中发挥作用[44]。miR-451通过p38丝裂原活化蛋白激酶抑制中性粒细胞趋化性,这可能成为治疗类风湿关节炎的一个很好的靶点[45]。miRNA与目前已经发现的其他生物标志物不同,许多的生物学标志物往往与疾病和机体细胞的特异性关系不大,但miRNA 可能直接参与调节了疾病的过程,所以特异性优于其他的生物标志物。与其他生物学标志物比较,血清中的miRNA 还有很好的稳定性,文献报道,将人工合成的在人体中无表达的线虫miR-39、miR-54、miR-238加入到新鲜的血浆中,很快上述miRAN便消失了,这说明对外源的miRNA核糖核酸酶将其降解的活性很强;而把人源的miR-15b、miR-16、miR-24 作为对照则无明显改变,这表明血清中内源的miRNA可以逃脱核糖核酸酶的消化[46]。此外,miRNA作为疾病的预测因子还有损伤小、检测灵敏度高等特点。目前的研究发现,在动物胰腺损伤的模型中,有相对特异的miRNA有所升高[38],这表明miRNA可能作为急性胰腺炎的预测标志。当然,对于人源的胰腺特异性的miRNA还需要继续研究,急性胰腺炎发病过程中是单一的miRNA在起着调节作用还是多个miRNA共同调节的过程,其具体的机制需要进一步的研究,这也为急性胰腺炎的早期预测及其发病的机制研究提供了新的思路。
4 小 结
对于急性胰腺炎的预测有较多的系统和指标,多因素的预测系统能涵盖较多信息,预测较单因素指标全面,但各系统有自身的局限性。单因素指标相对于多因素系统有采集方便的优势,由于其包含的信息较少,对于急性胰腺炎的预测常只侧重于某一方面。充分利用各种预测因子和系统的优势,采用联合预测的方式,对于急性胰腺炎作出正确分型,更好地指导后续的干预措施。同时,不断探索和发现对于急性胰腺炎分型和预测较为有效的新的预测因子是很有必要的。
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Research Progress in Early Predictive Factors of Acute Pancreatitis
ZHANGGao-feng,TANGLi-jun.
(CenterofGeneralSurgery,GeneralHospitalofChengduMilitaryRegionPLA,Chengdu610083,China)
Acute pancreatitis is a common disease of the digestive system which is a serious threat to human health,and can be divided into mild acute pancreatitis,moderately severe acute pancreatitis and severe acute pancreatitis according to the latest Atlanta criteria.Mild acute pancreatitis always tends to be self-limited and the prognosis is generally good.Severe acute pancreatitis with persistent organ failure has a high post-infection probability and mortality.Treatment of acute pancreatitis is different according to the different types,therefore assessment and early prediction of the disease is very important.There are many predictors of acute pancreatitis,and here is to make a review of the predictors of the severity of acute pancreatitis at early stage.
Acute pancreatitis; Predictors; Scoring system; MicroRNA
四川省青年科技创新团队基金(2011JTD0010)
R576
A
1006-2084(2015)12-2190-04
10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.029
2014-08-11
2014-11-15 编辑:郑雪