梅毒血清学固定的研究现状

张 哲(综述)，郑淑云(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院皮肤性病科，哈尔滨 150001)



梅毒血清学固定的研究现状

张 哲△(综述)，郑淑云※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院皮肤性病科，哈尔滨 150001)

梅毒血清学固定是指梅毒患者经正规驱梅治疗后，血清滴度维持在低滴度不再下降的现象。其临床具有较高的发生率，并且发生机制尚不明确。近年来，国内外学者对此现象进行了大量研究总结，目前认为可能与梅毒治疗不规范、药物选择不当、梅毒的病期、治疗时梅毒血清抗体的基线滴度以及机体的免疫状态相关。梅毒血清学固定是梅毒复发、胎儿宫内感染以及发生神经心血管梅毒的危险因素。该文就其研究背景、概念，特别是病因、治疗方面进行综述。

梅毒；血清滴度；梅毒血清学固定

梅毒是主要的性传播疾病之一，近几年来其发病率呈逐年上升的趋势[1]。日前其治疗学的一个现象受到国内外学者的普遍关注，即少数梅毒患者经正规驱梅治疗后，其血清反应滴度降低至低滴度，并长期维持，不再阴转，这种现象称为梅毒血清学固定；梅毒血清学固定具有较高的发生率，各家学者报道不一，介于17.5%～28.1%[2-3]。对于梅毒血清学固定的影响因素，国内外学者从其产生机制、机体的免疫状态、梅毒的型别、初始血清滴度及驱梅治疗等方面进行研究，但各抒己见，尚未统一定论；在治疗学上，也无提高其治愈率的确切方法，因此血清学固定是梅毒治疗学面临的重大课题。现就梅毒血清学固定的研究现状予以综述。

1 梅毒血清学滴度固定

目前对梅毒血清学固定的概念尚无统一定论。有学者认为，早期梅毒治疗后,按规定时间随访超过半年血清仍不转阴,或者晚期梅毒治疗后，如1年内血清仍不转阴称为血清学固定[4]；也有学者认为，早期梅毒经治疗后，超过2年血清不转阴称为血清学固定[5]。廖元兴[6]总结各家经验，认为梅毒血清学固定必须具备3个条件：①梅毒患者均经过正规的驱梅治疗；②梅毒血清学滴度长期维持在低滴度，不阴转；③这种血清学阳性状态可持续1～3年(一期梅毒随访1年，二期及潜伏期梅毒随访2年，晚期随访3年)，甚至伴随终身。

2 梅毒血清学固定的影响因素

2.1 治疗时机与规范程度 早期梅毒治疗量不足、治疗不规则是产生梅毒血清学固定的重要影响因素。刘淮和刘景桢[7]指出，梅毒患者经过充分足量的治疗,大约有90%的早期梅毒患者可以达到根治的目的,其中血清阳性下疳(一期梅毒典型临床表现)时期的治愈率可达100%，而二期梅毒的疗效则较之明显下降，治愈率不到90%，三期梅毒的治愈率则<60%。黎志刚和曾仁山[3]分析366例梅毒患者的临床资料并进行比较，发现有103例发生血清学固定，其发生率为28.1%；103例血清学固定患者中，未积极治疗的二期梅毒及潜伏期梅毒92例(89.3%)。因此，对于梅毒患者而言，早期足量规则治疗，其治愈率高，反之则会产生较高的血清学固定现象。

2.2 驱梅药物的选择 目前有多种药物被用于梅毒治疗，但不同药物的治愈率、梅毒血清学固定的发生率具有很大差异。胡蔚毅等[8]用6种抗生素治疗早期梅毒，并对经治患者1年后血清的阴转率进行了比较研究，其中，普鲁卡因青霉素治疗后阴转率最高，为93.35%；头孢曲松钠和苄星青霉素治疗后阴转率分别为90.13%和88.31%；口服米诺环素和多西环素治疗后阴转率分别为87.33%和87.88%；而口服阿奇霉素治疗早期梅毒阴转率仅为68.54%，在6种抗生素中治疗效果最差。另外，Hook等[9]采用口服不同剂量的阿奇霉素治疗早期梅毒，并对其疗效进行对照研究,结果显示，阿奇霉素2 g，每日2次口服，总有效率为94%，每日1次口服总有效率为83%，两者比较差异有统计学意义。因此，药物剂型、剂量、用药方法对梅毒血清学固定的形成均具有一定程度影响。

2.3 病期、类型及基线滴度的影响 杨文林等[1]对74例处于不同分期的血清学固定患者进行分析，研究发现不同分期的梅毒，其血清学固定发生率不一，其中，潜伏期梅毒最高(40.5%)，二期次之(17.5%)，一期最少(3.8%)。张春艳[10]对46例梅毒血清学固定患者的统计分析，也显示了与此相似的结果；其中潜伏期梅毒血清学固定37例，发生率最高，为80.4%，而二期梅毒和一期梅毒血清学固定发生率远远降低。此外，国外学者Tong等[11]认为，梅毒血清学固定与治疗时的初始基线滴度有关，并且与年龄、性别具有一定的相关性；其研究结果显示，梅毒基线滴度为1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、≥1∶64，血清学固定发生率分别为：19.8%、29.9%、44.2%、50.9%、48.6%、35.8%、42.6%，说明高基线滴度梅毒血清学固定的发生率高于低基线滴度；另外，研究还显示，血清学固定发生率男性高于女性；年轻患者高于老年患者。国外也有报道，对501例治疗后的梅毒患者随访观察，其中有75 例患者梅毒血清滴度固定在6个月以上，快速血浆反应素试验(methods rapid plasma reagent,RPR)基线滴度>1∶32发生血清学固定的比例是RPR基线滴度<1∶32的6倍[12]。

2.4 复发和再感染 师金川等[13]对20例符合梅毒血清复发诊断的患者行腰椎穿刺抽取脑脊液，进行常规RPR试验及梅毒螺旋体抗体明胶凝集(trepoonema pallidum particle assay,TPPA)试验，结果显示，在20例血清复发患者中有5例为神经梅毒，认为部分患者梅毒血清复发的原因之一与中枢神经系统受累有关。另外，梅毒患者在接受治疗时，其性伴侣也应该同时进行检查和治疗，否则将导致再感染，使梅毒血清滴度长期不阴转。国内有2例复发和再感染导致RPR长期未转阴的报道[14]。国外亦有因再感染导致神经梅毒患者血清学固定1例的报道[15]。

2.5 病原体累及神经 段逸群和张伟明[16]认为，从患病初期开始，梅毒螺旋体就可穿过血脑屏障或由威尔啸-罗宾间隙进入中枢神经系统，如常规使用对血脑屏障穿透力差的苄星青霉素治疗，脑脊液中的梅毒螺旋体不能获得稳定的杀灭浓度，导致神经梅毒或无症状神经梅毒的发生，因此常规治疗效果较差，以致梅毒血清滴度长期不阴转。黄珊珊等[17]对45例梅毒血清学固定患者进行临床及脑脊液综合分析，其中7例患者有脑脊液异常改变，且7例患者均无神经系统症状，头颅磁共振成像均未见异常，其中RPR阴性/TPPA阳性者4例， RPR/TPPA均阳性者3例；二期梅毒血清学固定中伴脑脊液异常者占33.33%(2/6)，潜伏期梅毒血清学固定伴有脑脊液异常者占13.16%(5/38)。杨日东等[18]对36例未经治疗且无神经系统临床表现的梅毒(其中二期16例，隐性20例)患者进行脑脊液常规检查，结果显示，有19例(52.78%)患者脑脊液存在梅毒抗体阳性，这说明无症状的神经梅毒占梅毒患者的概率较高。

2.6 合并其他导致生物性假阳性的疾病 非梅毒螺旋体抗原血清试验是非特异性反应，其实验所应用的抗原与其他病原菌刺激机体所产生的抗体相结合也可呈阳性反应。若梅毒患者合并某种自身免疫性疾病或结缔组织病(如系统性红斑狼疮、慢性肝肾疾病、风湿性心脏病，类风湿关节炎、人类免疫缺陷病毒感染以及静脉吸毒等)，均可产生生物学假阳性情况[19]。

2.7 细胞免疫失衡或免疫抑制 目前研究认为，梅毒血清学固定与患者细胞免疫失衡或免疫抑制有关[20]。研究显示，在抵抗梅毒螺旋体致病和保护人体免受螺旋体感染方面，主要是细胞免疫系统发挥重要作用[21]。孙澍彬等[22]报道，梅毒血清学固定患者外周血CD4+、CD25+调节性T细胞的含量明显高于对照组，并认为只有当CD4+、CD25+调节性T细胞与效应细胞处于相对平衡的状态才能维持机体免疫功能的正常，从而增加梅毒螺旋体的清除率，减少血清学RPR固定的发生。另外，Salazar等[21]应用反转录聚合酶链反应分离出早期梅毒患者中Th1细胞因子的信使RNA，从而推测Th1细胞的活化对局部梅毒螺旋体的清除可能会发挥促进作用。

3 梅毒血清学固定的危害

3.1 复发 梅毒复发可分为血清复发和临床复发两种。2010年，美国疾病控制与预防中心颁布的性病指南中，将梅毒血清复发定义为梅毒治疗后6个月非梅毒螺旋体抗体滴度与治疗时的基础滴度或最高滴度相比呈4倍增长[23]。由于部分血清学固定患者隐匿部位残存少量梅毒螺旋体，当机体抵抗力下降或者病毒再次入血时，体内血清RPR再度升高，甚至部分患者可出现临床症状[24]。国内有报道，梅毒血清学固定者约35%可能重新发展成显性梅毒，也有可能向晚期梅毒进一步发展，造成全身多器官的损害[25]。

3.2 胎儿宫内感染 妊娠早期开始(6周)，梅毒螺旋体就可以通过胎盘血和脐带血引起胎儿宫内感染，从而导致早产、死产或娩出先天性梅毒儿。有学者对567例隐性梅毒孕妇所产新生儿进行分析，结果显示，所分娩的567例新生儿中，先天梅毒10例，TPPA/RPR均阳性者432例，TPPA阳性者102例，TPPA/RPR均阴性者23例[26-27]。王珏等[28]报道，处于早期梅毒阶段的母亲，出现梅毒螺旋体血症时，胎儿感染率达100%，母亲患梅毒2年后胎儿的感染率可能会降低，但是母体感染4年后胎传率仍可高达70%。由于梅毒血清学固定的患者易复发，故血清学固定的孕妇导致胎传梅毒的概率也随之升高。

3.3 对患者心理及精神造成负担 梅毒属于性传播疾病，患者羞于启齿，血清学阴转困难，对其精神和心理会造成极大负担。

4 梅毒血清学固定的治疗

4.1 基本治疗 首先要详细了解病史、治疗经过(包括驱梅药物、剂量、疗程等)，梅毒患者前期驱梅治疗不规则时要做一次正规的青霉素补治。其次，寻找梅毒螺旋体的隐匿感染，尤其是神经系统和骨梅毒的检查。另外，对于梅毒血清学固定的患者，应该积极检测抗核抗体系列、补体系列、免疫球蛋白、肿瘤系列等相关检查，以排除肿瘤或者风湿免疫疾病的存在。

4.2 药物选择 对于血清学固定患者，常用的驱梅药物为头孢曲松钠、水剂青霉素、普鲁卡因青霉素。不少学者对其治疗方法及疗效也做了深入的调查研究。施辛和戚宝康[29]对41例早期梅毒血清学固定患者给予头孢曲松钠2.0 g，每日1次，持续治疗15 d，6个月后治愈率达95.83%。另外，陈岚等[30]选择血清学固定梅毒患者37例，给予大剂量水剂青霉素，每日2400 万U，分6次静脉滴注，连续14 d，然后再给予苄星青霉素，每周240万U肌内注射，共3 次；结果治疗9个月后血清RPR试验滴度下降2个以上稀释度的比例为94.6%。

4.3 免疫调节剂等辅助驱梅治疗 国内外均有联合免疫调节剂治疗梅毒血清学固定取得较好疗效的报道。谢博[31]的治疗经验显示，联合匹多莫德口服治疗梅毒血清学固定可以显著增加疗效；国外也有联合卡介菌多糖核酸或胸腺五肽治疗取得了良好治疗效果的报道[20]。免疫调节剂能刺激T淋巴细胞增殖，继而使吞噬细胞增殖活化，使抑制的免疫系统得以恢复。

5 小 结

梅毒血清学固定是多因素共同作用的结果，主要与其临床分期、治疗的规范程度、驱梅药物的选择及机体自身的免疫力有关。早期诊断、及早治疗、规范药物、足疗程、足剂量、联合免疫调节剂，可以显著降低梅毒血清学固定的发生率。另外，有关梅毒血清学固定的基础研究及神经梅毒的诊断治疗方面文献报道尚少，存在缺乏随机对照及样本量少等问题。因此，梅毒血清学固定在其基础研究及神经梅毒的诊断治疗方面尚需进一步探究。

[1] 杨文林，杨建，黄新宇，等.近10年梅毒血清固定患者临床分析[J].临床皮肤科杂志，2005，4(11)：719-721.

[2] Sena AC，Wolff M，Martin DH，etal.Predictors of serological cure and serofast state after treatment in HIV-negative persons with early syphilis[J].Clin Infect Dis，2011，53(1)：1092-1099.

[3] 黎志刚，曾仁山.梅毒血清固定患者103例临床分析[J].皮肤性病诊疗学杂志，2010，17(3)：204-206.

[4] 龙振华．梅毒病学[M].北京:北京科学技术出版社，2004:57．

[5] 李佳妍.梅毒患者血清固定循证医学分析[J].医学综述，2007，3(13)：240．

[6] 廖元兴.梅毒血清抵抗与固定[J].皮肤性病诊疗学杂志，2011，18(1)：4-6.

[7] 刘淮，刘景桢.再谈梅毒的治疗[J].皮肤病与性病，2013，35(4)：200-202.

[8] 胡蔚毅，钱伊弘，张刚，等.6种抗生素治疗早期梅毒的疗效对比研究[J].中国麻风皮肤病杂志，2005，21(10)：785-787.

[9] Hook EW，Martin DH，Stephens J，etal.A randomized,comparative pilot study of azithromycin versus benzathine penicillin G for treatment of early syphilis[J].Sex Transm Dis，2002，29(8)：486-490.

[10] 张春艳.46例梅毒血清固定患者临床病因分析[J].检验医学与临床，2013， 10(7)：887-888.

[11] Tong ML，Lin LR，Liu GL,etal.Factors associated with serological cure and the serofast state of HIV-negative patients with primary,secondary,latent,and tertiary syphili[J].PLoS One，2013，8(7)：e70102.

[12] Lin LR，Zheng WH，Tong ML，etal.Further evaluation of the characteristics of Treponema pallidum-specific IgM antibody in syphilis serofast reaction patients[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2011，71(3)：201-207.

[13] 师金川，季必华，常小丽，等.梅毒血清复发患者脑脊液IFN-γ等指标检测结果分析[J].中国艾滋病性病，2013，19(3)：195-197.

[14] 陈丽.梅毒的随访、复发和复治[J].皮肤病与性病，2013，35(4)：205-206.

[15] Lynn WA，Lightman S.Syphilis and HIV：a dangerous combination[J].Lancet Infect Dis，2004,4(7)：456-466.

[16] 段逸群，张伟明．梅毒“血清固定”及其应对策略[J].皮肤与性病，2012,34(4):196-199.

[17] 黄珊珊，钟剑波，李凌，等.梅毒血清固定患者45例临床及脑脊液结果分析[J].浙江中西医结合杂志，2012，22(5)：380-381.

[18] 杨日东,韩尔阳,梁艳华,等.未经治疗梅毒患者脑脊液检测的意义[J].中国艾滋病性病，2004，10(8)：290-291.

[19] 尹建奇,李晓娥,刘平英,等.2592份血清中梅毒血清学生物学假阳性结果的临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2001,15(5)：317-318.

[20] Podwinska J，Lusiak M，Zaba R，etal.The pattern and level of cytokines secreted by Th1 and Th2 lymphocytes of syphilitic patients correlate to the progression of the disease[J].FEMS Immunol Med Microbiol，2000，28(1)：1-14.

[21] Salazar JC，Hazlett KR，Radolf JD.The immune response to infection with Treponema pallidum，the stealth pathogen[J].Microbes Infect，2002，4(11)：1133-1140.

[22] 孙澍彬，欧健梅，庄慈妹.CD4+、CD25+调节性T细胞与IL-17在梅毒血清固定患者外周血中的表达及意义[J].皮肤性病诊疗学杂志，2012，19(1)：19-21.

[23] 樊尚荣，李健玲.2010年美国疾病控制中心梅毒治疗指南[J].中国全科医学，2011,14(5)：461-463.

[24] 罗锦霞，林昭春.梅毒血清学固定的评价与处理[J].实用医院临床杂志，2009,6(2):47-49.

[25] 吴志华.现代皮肤性病学[M].广州：广东人民出版社，1999：350.

[26] 梁远飞，邱莉霞，朱红，等.567 例隐性梅毒孕妇所产新生儿的梅毒血清学检测结果及转阴情况分析[J].皮肤性病诊疗学杂志，2012，19(4)：214-216.

[27] 朱建明，徐平，郭桂香，等.梅毒血清固定的研究进展与现状[J].中国医学工程，2009，17(5)：355-358.

[28] 王珏，叶芳，王雄，等.先天性梅毒的诊疗新进展[J].医学综述，2013，16(3)：1259-1261.

[29] 施辛,戚宝康.头孢曲松治疗早期梅毒血清固定近期疗效观察[J].中国麻风皮肤病学杂志，2002，18(4)：461-462.

[30] 陈岚，李慎秋，涂亚庭，等.大剂量水剂青霉素治疗早期血清固定梅毒37例[J].皮肤病性病用药专栏，2007，26(8)：884-886.

[31] 谢博.匹多莫德联合米诺环素治疗梅毒血清固定的疗效观察[J].中国医学工程，2013，21(7)：95-96.

The Research Status of the Syphilis Serofast

ZHANGZhe,ZHENGShu-yun.

(DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Syphilis serofast(SSF) is a medical phenomenon,i.e.the serum titer remains on a low level without further decline after treatment.It has a high clinical incidence while the pathogenesis is still not very clear.In recent years,scholars at home and abroad have conducted a number of studies on this phenomenon.It′s currently considered that it may be associated with unstandardized syphilis treatment,improper drug selection,syphilis stage,syphilis serum antibody titers baseline during treatment,and the immune status of the body.SSF is a threat of recurrence,intrauterine infection,cardiovascular syphilis and neurosyphilis.Here is to make a review of the background and concepts of SSF,especially the cause and its treatment.

Syphilis； Serum titer； Syphilis serofast

R759

A

1006-2084(2015)12-2154-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.015

2014-08-14

2014-11-10 编辑：郑雪