水飞蓟素临床应用的研究进展

曾剑锋(综述) ，张文欣(审校)

(1.广西中医药大学，南宁 530001； 2.广西壮族自治区人民医院肾内科，南宁 530021)



水飞蓟素临床应用的研究进展

曾剑锋1△(综述) ，张文欣2※(审校)

(1.广西中医药大学，南宁 530001； 2.广西壮族自治区人民医院肾内科，南宁 530021)

摘要：水飞蓟素是从菊科草本植物水飞蓟果实中提取出来的活性成分，具有抗氧化应激、促进蛋白合成和细胞再生的作用，是治疗各种类型肝脏疾病及毒蘑菇中毒的传统药物。随着基础研究的深入，其具有调节细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制新生血管形成、抗炎、调脂及神经保护作用，铁螯合效应还被尝试用于治疗前列腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌、糖尿病及其并发症、慢性肾脏疾病、皮肤病、血液病等其他疾病。该文就近年来水飞蓟素的临床应用研究进展进行综述。

关键词：肝脏疾病；肿瘤；糖尿病；水飞蓟素

水飞蓟素是从菊科草本植物水飞蓟果实中提取出来的活性成分，用于治疗肝胆系统疾病及毒蘑菇中毒历史久远。水飞蓟素属类黄酮，由水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁3种异构体组成，水飞蓟宾是主要有效成分。水飞蓟素目前剂型有水飞蓟素片、水飞蓟宾卵磷脂复合物硬胶囊、水飞蓟宾衍生物注射剂等。在美国，水飞蓟素被广泛用于肝病患者，据估计，约33%的丙型肝炎患者和肝硬化患者正在使用或曾经使用过水飞蓟素相关产品[1]；在德国，水飞蓟素相关药物的年治疗费用就达到1.8亿美元[2]；在我国，水飞蓟素的临床应用也在逐年增加。既往研究认为水飞蓟素治疗作用主要与其抗氧化、免疫调节及抗纤维化等作用有关。近年来随着基础研究的深入，人们发现水飞蓟素还具有促进蛋白合成和细胞再生、调节细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制新生血管形成、抗炎、降血脂、心血管及神经保护、铁螯合效应等[3]，临床应用也更加广泛。

1肝脏疾病

水飞蓟素具有稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受损害；增进肝细胞合成蛋白质，促使受损肝细胞恢复；清除体内氧自由基，减轻毒性物质引起的脂质过氧化反应以及直接或间接抗肝纤维化；防止或延缓肝硬化进程的作用。临床用以治疗急性肝炎、慢性肝炎、酒精性及中毒性肝损害、脂肪肝及早期肝硬变。水飞蓟素单独或联合治疗各种类型肝脏疾病的临床研究较多，结论却不尽相同。

化疗药物(如更生霉素、柔红霉素、欧洲紫杉醇、吉西他滨、伊马替尼等)均有一定的肝毒性。Lin等[4]将50例因急性淋巴细胞性白血病化疗导致肝功能损害的患儿进行随机分组，分别口服水飞蓟素或安慰剂，共治疗28 d。结果显示，相对于对照组，治疗组患儿的总胆红素、天冬氨酸转氨酶水平明显降低，丙氨酸转氨酶也有降低的趋势。El-Kamary等[5]应用水飞蓟素治疗各种原因所致的急性肝损害患者，将105例患者随机分两组，治疗组口服水飞蓟素每次140 mg，每日3次，共4周，观察患者症状、体征及生物学指标的变化。结果治疗组临床症状缓解更快，但除间接胆红素指标外，其他实验室指标(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、直接胆红素水平)较对照组无统计学意义。解维星等[6]应用水飞蓟素联合还原型谷胱甘肽治疗酒精性肝病，患者丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶等肝功能指标及肝纤维化指标明显改善，且较对照组显著，说明两药合用有协同作用。曾娟等[7]采用多烯磷脂酰胆碱联合水飞蓟素治疗酒精性脂肪肝也取得了较好的疗效。两项研究均显示联合用药具有协同作用。

小样本研究显示，静脉用水飞蓟素对干扰素/利巴韦林疗效不佳的患者显示了潜在的抑制丙型肝炎病毒效应[8-9]。然而，一项大样本的研究并没有得到相似的结果。Fried等[10]在一项多中心、随机双盲的临床试验中，将154例使用干扰素治疗效果不佳的患者，在继续使用干扰素的同时，随机分为水飞蓟素高剂量组(700 mg/d)、普通剂量组(420 mg/d)和安慰剂组。24周后，3组患者丙氨酸转氨酶、丙型肝炎病毒RNA载量和生活质量评估均无显著改善。但该试验有一定的局限性，研究者认为对干扰素/利巴韦林治疗不敏感的患者并不能代表所有的慢性丙型肝炎患者，此外，口服给药可能会影响药物吸收。丙型肝炎复发是肝移植面临的主要问题。国外学者[11]尝试在肝移植围手术期使用水飞蓟宾，评估静脉用水飞蓟宾对丙型肝炎病毒的抑制作用。在这项双盲随机、安慰剂对照的临床试验中，水飞蓟宾治疗周期最长为手术前21 d，术后均使用7 d。结果表明，治疗组患者的丙型肝炎病毒载量平均下降了2.31个对数单位，其中2例患者病毒载量降至定量检测下限，而安慰剂组患者平均下降仅为0.3个对数单位。Wei等[12]对符合条件的相关临床试验进行了荟萃分析。12项符合标准的试验数据被纳入该研究，结果表明：水飞蓟素和抗病毒药物及其他保护肝脏药物联用时降低血清转氨酶水平及改善肝纤维化作用更显著，安全性及耐受性良好，因此值得在临床上尝试应用。但同时指出，由于纳入分析的原始资料的局限性，很难确定水飞蓟素的有效程度，这也是一些学者质疑水飞蓟素是否确切有效的原因。

2赭鹅膏毒蘑菇中毒

毒伞毒素是赭鹅膏毒蘑菇的主要毒性成分。Mengs等[13]回顾性研究发现，静脉用水飞蓟宾治疗毒伞毒素中毒比口服有更好的疗效。静脉用水飞蓟宾除了发挥抗氧化应激和抗炎作用外，还能阻止毒素通过肝肠循环再吸收，从而更好地发挥解毒作用，对一些严重中毒的患者仍可逆转其肝衰竭。但由于实际操作的困难，目前尚没有双盲随机对照研究对其疗效进行评估。澳大利亚学者对包括水飞蓟素在内的赭鹅膏毒蘑菇中毒治疗手段的有效性持谨慎态度，研究者对报告病例进行回顾性研究发现，所有的治疗手段包括水飞蓟素在内，均不能降低患者的病死率[14]。

3肿瘤

水飞蓟素的抗肿瘤作用近年来是研究的热点。Sadava和Kane[15]发现水飞蓟宾具有促凋亡效应，对产生抗化疗药物特性的小细胞肺癌细胞的抑制作用明显，并可以和一线化疗药物(如依托泊苷、阿霉素)起协同作用。水飞蓟宾能通过干预上皮细胞间质转型机制，抑制小细胞肺癌的生长，其功效与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼相当，水飞蓟宾对那些对吉非替尼反应不佳的肿瘤细胞仍有良好的抑制作用。水飞蓟素可能通过抗雄激素、抗氧化应激等作用对前列腺癌细胞起抑制作用。研究表明，水飞蓟素通过抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白6的表达，干扰Wnt/β联蛋白通路，从而达到抑制癌细胞活性的作用[16]。水飞蓟素能通过抑制血管生成，抑制肿瘤细胞增殖，对细胞信号、增殖、凋亡及从上皮到间叶细胞的转换、侵入、转移及血管生成调节等诸多机制起调节作用；更因其低毒性，已成为前列腺癌化学预防药物的备选；在不远的将来，还有望成为结肠癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等的天然抗癌药物。

42型糖尿病

水飞蓟素对2型糖尿病的潜在治疗作用近年来日益受到重视。水飞蓟宾可能通过下调沉默信息调节因子的过度表达，通过减少胰腺β细胞的自我吞噬,修复被破坏的胰腺β细胞，逆转高血糖状态；水飞蓟宾还能抑制人胰岛淀粉样多肽在胰岛内的毒性低聚反应，防止其在胰岛内纤维化，并增强胰腺β细胞的活力[17]。Fallahzadeh等[18]完成的一项随机、双盲的临床试验中，将60例处于慢性肾脏病Ⅲ期的2型糖尿病肾病患者随机分为治疗组和安慰剂组，两组患者都已服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物6个月以上，治疗组服用水飞蓟素140 mg，每日3次，治疗周期12周。结果显示，治疗组较对照组更能显著地降低尿白蛋白-肌酐比率，且治疗组肿瘤坏死因子α和丙二醛等炎性因子水平较对照组明显降低，显示出水飞蓟素有一定的肾脏保护作用。

5终末期肾病

维持性血液透析尿毒症患者的动脉硬化发生率非常高，氧化应激因素可能是其主要发生机制之一。Roozbeh等[19]将80例透析患者随机分为4组：水飞蓟素组、维生素E组、联合用药组及对照组，经过21 d的治疗，检测所有患者的丙二醛、谷胱甘肽过氧化物酶及血红蛋白水平。结果显示，前三组的丙二醛水平下降，谷胱甘肽过氧化物酶水平及血红蛋白水平均提升。短期结果来看，水飞蓟素能使透析患者的氧化应激指标得到改善，但仍需大样本、长时间的临床试验评估水飞蓟素对动脉硬化和心血管事件的影响。

6β珠蛋白合成障碍性贫血

动物实验显示水飞蓟素具有铁螯合效应。Gharagozloo等[20]观察水飞蓟素与去铁胺联合应用治疗β珠蛋白合成障碍性贫血，将59例β珠蛋白合成障碍性贫血重症患者随机分为治疗组和对照组，两组常规使用去铁胺，治疗组联合使用水飞蓟素。3个月后，两组血清铁水平差异无统计学意义，但治疗组碱性磷酸酶水平明显下降，谷胱甘肽水平明显提高，提示水飞蓟素具有减轻去铁胺治疗的不良反应的作用。Moayedi等[21]联合使用水飞蓟素与去铁胺治疗β珠蛋白生成障碍性贫血患者。结果表明，治疗组不仅肝功能得到明显改善，血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力、铁调素、可溶性转铁蛋白受体水平明显降低，显示水飞蓟素联合去铁胺能改善β珠蛋白合成障碍性贫血患者输血后的铁负荷状态。

7玫瑰痤疮

Berardesca等[22]对玫瑰痤疮患者在使用有机硫乳膏外涂患处基础上给予水飞蓟素口服，1个月后，较单纯有机硫乳膏外涂患者症状明显缓解。原理可能是水飞蓟素通过减少活性氧类对皮肤基质和血管结构的破坏，并通过抑制前列腺素E2、白细胞介素1β、血管内皮生长因子和金属基质蛋白酶2的合成，减轻微血管损伤。

8过敏性鼻炎

氧化应激是过敏性鼻炎重要的发病机制之一。Bakhshaee等[23]将94例严重过敏性鼻炎且皮肤划痕阳性患者随机分组，观察水飞蓟素对症状、体征、血白细胞介素、免疫球蛋白E的影响。有60例完成了试验，与安慰剂组对比，治疗组患者的临床症状得到明显改善，血清免疫球蛋白E水平显著升高。

9小结

水飞蓟素常见的不良反应有一过性的高胆红素血症和轻微的发热，严重毒性反应未见报道。有学者从化学结构的相似性分析，发现水飞蓟宾与金霉胺有高度的一致性，因此提醒在用于婴幼儿或老年人时，需特别谨慎[24]。水飞蓟素抗肿瘤效应在体外及动物实验研究中较为深入，用于治疗前列腺癌的研究已进行临床药物试验阶段，但水飞蓟素抗肿瘤的机制仍未完全阐明，在2型糖尿病方面的研究亦是如此。水飞蓟素为天然药物提取物，成分复杂。随着研究的深入、剂型的改进、生物利用度的提高、临床疗效提高和不良反应的减少，其有望应用于更广泛的临床领域。

参考文献

[1]Freedman ND,Curto TM,Morishima C,etal.Silymarin use and liver disease progression in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis trial[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(1):127-137.

[2]Loguercio C,Festi D.Silybin and the liver:from basic research to clinical practice[J].World J Gastroenterol,2011,17(18):2288-2301.

[3]Javed S,Kohli K,Ali M.Reassessing bioavailability of silymarin[J].Altern Med Rev,2011,16(3):239-249.

[4]Lin CJ,Sukarieh R,Pelletier J.Silibinin inhibits translation initiation:implications for anticancer therapy[J].Mol Cancer Ther,2009,8(6):1606-1612.

[5]El-Kamary SS,Shardell MD,Abdel-Hamid M,etal.Arandomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms,signs and biomarkers of acute hepatitis[J].Phytomedicine,2009,16(5):391-400.

[6]解维星,宗绪山,姜振芹.水飞蓟素联合还原型谷胱甘肽治疗酒精性肝病的疗效观察[J].临床合理用药杂志,2012,5(24):34-35.

[7]曾娟,吴会玲,单志伟,等.多烯磷脂酰胆碱联合水飞蓟素治疗酒精性脂肪肝的疗效观察[J].胃肠病学和肝病学杂志,2012,21(2):173-175.

[8]Ferenci P,Scherzer TM,Kerschner H,etal.Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis C not responding to pegylated interferon/ribavirin therapy[J].Gastroenterology,2008,135(5):1561-1567.

[9]Rutter K,Scherzer TM,Beinhardt S,etal.Intravenous silibinin as′rescue treatment′for on-treatment non-responders to pegylated interferon/ribavirin combination therapy[J].Antivir Ther,2011,16(8):1327-1333.

[10]Fried MW,Navarro VJ,Afdhal N,etal.Effect of silymarin(milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy:a randomized controlled trial[J].JAMA,2012,308(3):274-282.

[12]Wei F,Liu SK,Liu XY,etal.Meta-analysis:silymarin and its combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2013,32(5):657-669.

[13]Mengs U,Pohl RT,Mitchell T.Legalon®SIL:the antidote of choice in patients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning[J].Curr Pharm Biotechnol，2012 ,13(10):1964-1970.

[14]Roberts DM,Hall MJ,Falkland MM,etal.Amanita phalloides poisoning and treatment with silibinin in the Australian Capital Territory and New South Wales[J].Med J Aust，2013,198(1):43-47.

[15]Sadava D,Kane SE.Silibinin reverses drug resistance in human small-cell lung carcinoma cells[J].Cancer Lett，2013，339(1):102-106.

[16]Lu W,Lin C,King TD,etal.Silibinin inhibits Wnt/β-catenin signaling by suppressing Wnt co-receptor LRP6 expression in human prostate and breast cancer cells[J].Cell Signal，2012,24(12):2291-2296.

[17]Cheng B,Gong H,Li X,etal.Silibinin inhibits the toxic aggregation of human islet amyloid polypeptide[J].Biochem Biophys Res Commun，2012,419(3):495-499.

[18]Fallahzadeh MK,Dormanesh B,Sagheb MM,etal.Effect of addition of silymarin to renin-angiotensin system inhibitors on proteinuria in type 2 diabetic patients with overt nephropathy:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Am J Kidney Dis，2012,60(6):896-903.

[19]Roozbeh J,Shahriyari B,Akmali M,etal.Comparative Effects of Silymarin and Vitamin E Supplementation on Oxidative Stress Markers,and Hemoglobin Levels Among Patients on Hemodialysis[J].Renal Failure,2011,33(2):118-123.

[20]Gharagozloo M,Moayedi B,Zakerinia M,etal.Combined therapy of silymarin and desferrioxamine in patients with beta-thalassemia major:a randomized double-blind clinical trial[J].Fundam clin pharmacol,2009,23(3):359-365.

[21]Moayedi B,Gharagozloo M,Esmaeil N,etal.A randomized double-blind,placebo-controlled study of therapeutic effects of silymarin in β-thalassemia major patients receiving desferrioxamine[J].Eur J Haematol,2013,90(3):202-209.

[22]Berardesca E,Cameli N,Cavallotti C,etal.Combined effects of silymarin and methylsulfonylmethane in the management of rosacea:clinical and instrumental evaluation[J].J cosmet Dermatol,2008,7(1):8-14.

[23]Bakhshaee M,Jabbari F,Hoseini S,etal.Effect of silymarin in the treatment of allergic rhinitis[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2011,145(6):904-909.

[24]Xue M,Zhang S,Cai C,etal.Predicting the Drug Safety for Traditional Chinese Medicine through a Comparative Analysis of Withdrawn Drugs Using Pharmacological Network[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013(2013):256782.

Progress in the Clinical Application of Silymarin

ZENGJian-feng1,ZHANGWen-xin2.

(1.GuangxiTraditionalChineseMedicalUniversity,Nanning530001,China； 2.DepartmentofNephrology,People′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China)

Abstract：Silymarin and its major active ingredient,silibinin,with the function of anti-oxidative stress, promoting protein synthesis and cell regeneration,have traditionally been used for the treatment of liver diseases and poisonous mushroom poisoning.Along with the deepening of the basic research, it′s shown that it has the roles of regulating cell cycle,inducing apoptosis,inhibiting angiogenesis,anti-inflammatory,regulating lipids,cardiovascular and neural protection,and iron chelate effect has been tried in the treatment of prostate cancer,skin cancer,bladder cancer,lung cancer,colon cancer,diabetes and its complications, chronic kidney disease,skin disease,and blood disease etc.Here is to make a review of the clinical application of silymarin in recent years.

Key words：Liver diseases； Carcinoma； Diabetes; Silymarin

收稿日期：2013-12-16修回日期：2014-05-20编辑：郑雪

基金项目：广西卫生厅计划课题(Z2012275)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.044

中图分类号：R453.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0112-03