非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病及糖尿病肾病关系的研究进展

谢瑞奎(综述)，班 博(审校)

(1.山东陆军预备役炮兵师医院门诊部，山东济宁272003;2.济宁医学院附属医院内分泌科，山东济宁272000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种排除过量饮酒及其他明确损肝因素外而发生的以肝细胞内脂肪沉积为特征的慢性肝脏疾病，包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及进一步演变的肝硬化、肝细胞癌。NAFLD已经成为西方国家最常见的一种慢性肝脏疾病，在美国其患病率已高达 30%［1］。NAFLD与超重/肥胖、高血脂、胰岛素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病密切相关，但发生机制目前尚不完全明确。研究发现，70%～75%的2型糖尿病患者同时合并有NAFLD［2-3］，反之，NAFLD 也增加了糖尿病的患病风险［4-5］。目前NAFLD与糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的关系也越来越引起人们的关注。现就NAFLD与2型糖尿病和DN的流行病学研究及其相关机制进行综述。

1 NAFLD与2型糖尿病

1.1 NAFLD与2型糖尿病的流行病学研究 调查研究发现，NAFLD在2型糖尿病人群中的患病率要高于普通人群［6］。2005年的一项研究发现，未合并NAFLD的中国人群中糖尿病的患病率为11.8%，而在合并有NAFLD的中国人群中糖尿病的患病率为32.5%［7］。一项2589例基于社区人群的研究发现，校正肥胖相关因素后，脂肪肝仍然与糖尿病、空腹血糖调节受损、高血压、代谢综合征等因素有关［8］。Cusi［9］认为，约 70%的2型糖尿病患者合并有脂肪肝，且在糖尿病患者这种脂肪肝更容易进展为非酒精性脂肪性肝炎。此外，有研究发现2型糖尿病可能增加肝细胞肝癌的发病风险［10］，且2型糖尿病使肝硬化和肝细胞肝癌的发病率和病死率均增加［11］。

肝酶是肝功能损害的血清标志物，常用于NAFLD的临床诊断，研究发现血清中肝酶升高可增加2型糖尿病的患病风险［12-13］，且独立于肥胖等其他因素。在我国上海的一项以社区人群为基础的前瞻性研究中，血清γ-谷氨酰转移酶与中国人血糖调节受损及2型糖尿病的发生独立相关［14］。Haukeland等［15］报道，在无法解释的肝酶增高的患者中，糖尿病或糖调节受损使肝细胞纤维化的危险性明显增加。

1.2 NAFLD与2型糖尿病相关性的机制研究

1.2.1 NAFLD与2型糖尿病的相关性概述 根据流行病学调查，在所有导致脂肪肝的病因中，糖尿病居第3位，仅次于饮酒和肥胖，2型糖尿病由于与NAFLD在发病机制上存在“共同土壤”——胰岛素抵抗，而成为NAFLD的一个重要病因［16］。糖尿病患者由于体内葡萄糖和脂肪酸利用能力下降，加之脂蛋白合成也出现障碍，使得大量葡萄糖和脂肪酸在肝脏内转变成脂肪并蓄积于肝内，最终发展为脂肪肝。目前公认为NAFLD是“遗传-环境-代谢应激”机制，比较成熟的观点是“二次打击”学说。

1.2.2 胰岛素抵抗 早期的研究发现，在肝胰岛素受体剔除的大鼠中，空腹及餐后高血糖均与肝胰岛素抵抗及肌肉组织胰岛素抵抗有关，表明肝胰岛素抵抗是外周胰岛素抵抗发生的前提［17］。胰岛素抵抗发生后，对脂肪酶活性的抑制作用减弱，外周脂肪组织分解增加，同时非酯化脂肪酸水解增加，产生大量的非酯化脂肪酸，并经门静脉系统进入肝脏。随着肝脏负荷的加重，非酯化脂肪酸的氧化和利用开始下降，而生成三酰甘油增加，导致肝脏对脂肪输出能力受限，最终大量脂肪积聚于肝细胞内形成脂肪肝［18］。脂肪肝发生后，一方面通过刺激糖异生，诱导肝葡萄糖输出，降低肝脏灭活胰岛素的能力;另一方面，通过糖脂循环降低肌肉组织的胰岛素敏感性。此外，非酯化脂肪酸还可直接刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，进而增加胰岛素抵抗。研究发现，线粒体功能障碍使肝脏非酯化脂肪酸氧化能力及酶活性降低，也可增加胰岛素抵抗［19］。

氧化应激是指氧化及抗氧化作用的动态平衡失调，可加重肝细胞的“二次打击”，导致肝细胞炎症坏死并纤维化。当发生胰岛素抵抗时，肝细胞内线粒体因非酯化脂肪酸的超载处于严重的功能性应激状态，各种反应性氧化物刺激库普弗细胞，激活多条炎症通路，如核因子κB和c-Jun氨基端激酶，促炎性通路的激活加剧了肝脏的胰岛素抵抗［10］。此外，白色脂肪组织分泌的细胞因子(如瘦素)以及肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎性因子也通过不同的机制增加了胰岛素抵抗的发生，如瘦素在肝脏可通过抑制糖异生减少葡萄糖生成，以及通过分解脂肪组织增加非酯化脂肪酸的产生，促进胰岛素抵抗。另外，细胞自噬能力的受抑增加了三酰甘油在肝细胞的蓄积，加重了胰岛素抵抗，促使NAFLD的发生［20-21］。

2 NAFLD与DN

2.1 NAFLD与DN关系的概述 NAFLD可以显著增加2型糖尿病并发症的发病率，在Targher等［2］的研究中共纳入2421例2型糖尿病患者，合并NAFLD有1974例，其中未合并NAFLD的2型糖尿病患者中周围血管疾病的患病率为10%;而合并NAFLD的2型糖尿病患者周围血管疾病的患病率为15.4%，且差异有统计学意义。一项基于社区2型糖尿病人群的研究发现，合并NAFLD的患者其全因病死率是非合并NAFLD的2.2倍，主要原因是恶性肿瘤、慢性血管病变以及肝脏相关并发症［22］。

2.2 NAFLD与DN的相关性研究 DN是2型糖尿病最重要的微血管并发症，而尿微量白蛋白及尿微量白蛋白排泄率是反映DN的重要指标。研究发现，NAFLD是2型糖尿病慢性肾脏疾病的独立危险因素［23］。Targher等［24］的另一项研究数据表明，慢性肾脏疾病在2型糖尿病合并NAFLD的患者中普遍存在，并且独立一系列基础混杂因素，如传统的心血管病危险因素、糖尿病病程、血糖、代谢综合征等。Hwang等［25］研究发现，在韩国2型糖尿病或糖尿病前期合并有NAFLD的患者普遍存在微量蛋白尿，而多因素 Logistic回归分析发现NAFLD是DN的独立危险因素。目前关于NAFLD与DN的相关性研究较少，且由于种族、检测手段的差异(B超、肝活检)，研究结果也不尽一致。在张育仁等［26］的报道中，糖尿病合并NAFLD的患者微量白蛋白尿及大量白蛋白尿发生率均显著高于未合并NAFLD患者，但是在 Manco等［27］及Zhan等［28］的研究中未发现NAFLD与DN相关。

NAFLD与DN相关性的具体机制目前尚不清楚，有学者认为可能与胰岛素抵抗有关:在胰岛素抵抗发生时，脂肪细胞与其分泌的细胞因子释放多种炎症介质，如肿瘤坏死因子α、C反应蛋白及白细胞介素6等，通过多种信号转导途径造成慢性内皮损伤及血管反应性改变，从而参与血管并发症的进展［29］。也有研究发现，胰岛素抵抗诱导的氧化应激可能是致使肾血管损害的另一个重要因素［30］。由此可见，DN合并NAFLD的发病机制与胰岛素抵抗也有密不可分的关系，其具体机制还需要进一步的研究来证实。

3 展望

目前NAFLD的发病率逐年升高，且与胰岛素抵抗及2型糖尿病的进展有密不可分的关系，易对肝脏、大血管、微血管造成损伤，增加患者病死率。临床医师接诊NAFLD患者时也应该意识到NAFLD不仅可以增加2型糖尿病的发生风险，还会增加2型糖尿病心血管疾病及慢性肾脏疾病的发生风险，因此NAFLD更应作为2型糖尿病及其并发症的常规筛查。目前NAFLD与DN关系的研究较少，所以将来对于NAFLD能否作为预测DN的指标更值得深入研究。

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