晚期糖基化终产物受体、可溶性晚期糖基化终产物受体与2型糖尿病心血管并发症的关系

李平静(综述)，李　雷，杨荣礼※(审校)

(1.徐州医学院研究生学院，江苏 徐州 221006； 2.徐州医学院附属医院老年医学科，江苏 徐州 221006)

晚期糖基化终产物受体、可溶性晚期糖基化终产物受体与2型糖尿病心血管并发症的关系

李平静1,2△(综述)，李雷2，杨荣礼2※(审校)

(1.徐州医学院研究生学院，江苏 徐州 221006； 2.徐州医学院附属医院老年医学科，江苏 徐州 221006)

2001年,美国胆固醇教育计划将2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)列为冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的“等危症”[1-2]。T2DM患者CHD的发病率比非T2DM者高2～3倍,其冠状动脉病变常为多支病变、病变范围弥漫、不稳定斑块多，急性冠状动脉事件的发生率明显增加，且病变进展迅速,预后差，病死率增加2倍[1]。研究认为冠状动脉粥样硬化是冠心病的最基本病因。晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是一种膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，因其结合晚期糖基化终产物而被发现[3]。其与多种配体结合后，进一步激活p21、ras、p38丝裂原活化蛋白激酶、核因子活化B细胞κ轻链增强子等下游细胞信号转导途径，引起细胞内氧化应激和炎症反应等，与损伤反应学说有关,参与动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)的形成[4]。仅有胞外段的RAGE亚型，称为可溶性RAGE(soluble RAGE,sRAGE)，可竞争性结合RAGE配体，但无法完成细胞内信号转导，从而阻碍As的发生、发展，可能成为As相关疾病防治的新靶点[5]。就RAGE、sRAGE与T2DM心血管并发症的关系作一综述。

1RAGE及sRAGE的结构和来源

1992年，从胎牛肺内皮组织中RAGE被首次分离出来。人RAGE是细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的成员之一，相对分子量为55 000，含404个氨基酸残基。结构上分为胞外段、跨膜段和胞内段。胞外段为配体结合部位，由一个V型片段连接2个C型片段构成；跨膜段为一个疏水跨膜区，以一条短C端胞质尾连接胞内段；胞内段结合多种细胞内信号分子，向下游进一步传导配体-RAGE信号[6]。RAGE在体内广泛存在，其主要来源于上皮细胞、平滑肌细胞、炎性细胞、神经细胞等；RAGE在正常情况下表达很低，但在应激和损伤部位表达增加[7]。且配体与RAGE表达之间存在正反馈调节机制，其被认为是促进RAGE与其配体结合的致病作用。sRAGE为游离的可溶性片段，即RAGE的胞外段，不含跨膜段与胞内段，半衰期约为22 h。其来源可能有2种：①sRAGE在膜相关的金属蛋白酶的介导下从全长RAGE上脱落，称为裂解型RAGE；②sRAGE由RAGE信使核糖核酸选择性剪接，形成RACE内分泌型变异体，被称为内源性分泌型RAGE[8]。这两种成分均可与RAGE竞争性结合RAGE配体，从而抑制RAGE介导的信号转导及下游效应。

2RAGE、sRAGE在As中作用

AS是一种以脂质在动脉壁慢性沉积为特征的炎性增殖性疾病。以损伤反应学说[9]为基础的内皮细胞损伤及内皮功能障碍是As发生和发展的主要机制。炎症反应在As病变发生阶段起根本作用，进一步导致巨噬细胞、T淋巴细胞浸润及平滑肌细胞迁移增生，从而引发As的发生、发展，直至最终血栓形成。

RAGE在As发生发展中起重要作用[10]。RAGE结合晚期糖基化终产物或其他配体是引发As的一条重要的下游途径。RAGE及其配体在人和鼠As模型的粥样斑块中高表达，特别是在病变处的内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞。炎性细胞激活后释放多种RAGE配体(如S100蛋白)，与RAGE结合后进一步放大组织炎症和损伤，炎性细胞因子、黏附分子和炎性趋化因子表达增加，并进一步诱导平滑肌细胞增生，导致As发生、发展。而小鼠RAGE基因敲除后炎症反应减弱、内皮功能改善、As改善，从另一角度说明了RAGE促进As的作用。

Kim等[3]报道sRAGE与颈动脉中层厚度显著负相关，说明低水平的sRAGE是As的危险因素。动物实验表明，sRAGE有抗As的作用。Wendt等[11]报道，对载脂蛋白E基因敲除的T2DM小鼠腹腔注射sRAGE(100 μg/d)，3～6周后As面积显著缩小；且sRAGE改善As不依赖血糖、血脂水平。sRAGE抗As的机制可能是其结合配体后，导致配体清除增加，相对地减弱了RAGE信号转导，减轻了炎症反应和氧化应激，进而阻止As进展[12]。

3RAGE、sRAGE与T2DM

T2DM是As进展和心脑血管事件发病率增加、严重程度增大的一个主要危险因素。T2DM伴随的高血糖、高游离脂肪酸和胰岛素抵抗等可激活血管病变的多种分子机制,包括RAGE激活、一氧化氮合成减少、炎症反应和氧化应激反应增强等。RAGE在T2DM患者As斑块处表达上调，并与其配体相互作用导致炎症损伤和动脉硬化进展[13]。T2DM患者斑块处RAGE的表达水平与糖化血红蛋白水平呈正相关。T2DM患者RAGE积累、RAGE表达增加，其相互作用,可诱导一系列炎性因子(包括内皮素1、组织因子、肿瘤坏死因子α等)过度表达,进而增强血管炎症反应，加速As进程，与T2DM患者血管并发症有关。敲除RAGE基因后，T2DM小鼠As改善。阻断T2DM小鼠RAGE与其配体结合可减弱T2DM引起的炎症反应，并改善As[14]。以上表明T2DM促进As进展与配体-RAGE轴有关。

Tam等[15]发现，T2DM患者血sRAGE水平降低，而单核细胞表面RAGE表达增加。Bower等[16]研究发现,低水平的sRAGE是T2DM患者血管损伤的标志物。由此可以推断T2DM患者低水平sRAGE的保护作用减弱。在载脂蛋白E基因缺陷小鼠给予链脲佐菌素呈现的1型糖尿病或繁殖成的db/db(胰岛素抵抗型T2DM)小鼠中，应用sRAGE能抑制糖尿病加速的As。应用sRAGE可使小鼠As斑块稳定性增加、斑块面积减小,并使平滑肌细胞、单核巨噬细胞活性减弱。由此推断，补充外源性sRAGE可抗As，起血管保护作用。对糖尿病小鼠应用纯化鼠sRAGE使肿瘤坏死因子α、白细胞介素6 等的过度表达受到抑制，说明sRAGE抗As及保护血管的分子机制在于其抑制了糖尿病伴随的增强的血管炎症。

4RAGE、sRAGE与冠心病

心脏性猝死者的冠状动脉斑块中RAGE高表达，说明RAGE也参与冠状动脉粥样硬化。研究表明,冠心病患者血清sRAGE水平降低，并与冠心病发病风险负相关[13]。Kim等[3]认为，血浆低水平的sRAGE是冠心病发病的独立危险因素。Basta 等[17]研究表明，冠状动脉非钙化性斑块负荷与血清sRAGE水平呈负相关，提示早期As和斑块进展均与低水平sRAGE相关。低水平sRAGE可作为衡量斑块易损性的指标[4]。低水平sRAGE与稳定型心绞痛患者冠状动脉病变复杂程度独立相关，说明sRAGE水平与血管疾病的发病率及其病变程度呈负相关。

在大鼠急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)病灶周围心肌细胞，RAGE表达明显增加，配体-RAGE轴造成缺血/再灌注损伤。相较于假性对照，左冠状动脉前降支梗死/再灌注模型，缺血30 min，再灌注48 h后RAGE表达显著增加。Tekabe等[18]在大鼠AMI缺血/再灌注损伤模型中发现，RAGE免疫荧光主要集中在心肌坏死区。RAGE是心脏缺血/再灌注损伤活化通路的主要的上游调节点，配体-RAGE轴参与AMI的急性炎症损伤。

Cai等[19]研究发现，急性冠状动脉综合征组sRAGE水平较稳定型心绞痛组升高。Basta等[20]研究显示，非ST段抬高型心肌梗死组sRAGE显著升高，且非ST段抬高型急性冠状动脉综合征组中sRAGE与肌钙蛋白I呈正相关。Park等[1]研究表明，AMI患者sRAGE明显升高，且与斑块易损性独立相关。由此推测，sRAGE水平与AMI严重程度呈正相关，并可作为AMI诊断的一个血清标志物。sRAGE水平可反映AMI预后。Raposeiras-Roubin等[21]研究表明，sRAGE可用于心肌危险分层，其升高明显者住院期间猝死、再梗死、心力衰竭发生率较高，预后较差。Lu等[22]在雄性家猪活体AMI模型冠状动脉内给予sRAGE或赋形剂，sRAGE组能改善梗死后左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积以及左心室射血分数，提示给予外源性sRAGE可以保护心肌，改善AMI预后。

5RAGE、sRAGE与T2DM合并冠心病

2005年“中国心脏调查”发现，3513例冠心病患者中糖尿病患病率为52.9%，糖调节受损者占24.0%，糖代谢异常总患病率高达76.0%[23]，可见，糖尿病与冠心病密切相关。T2DM最常见的大血管并发症是冠心病。免疫细胞介导的炎症是T2DM血管并发症的核心机制[24]。通过实时定量聚合酶链反应检测外周血单核细胞RAGE 信使RNA表达水平，结果表明，相对于健康对照组，T2DM患者中合并大血管并发症的高8倍，无血管并发症的高4倍[25]。动物实验表明，糖尿病大鼠心肌细胞RAGE表达增加[26]。T2DM患者冠心病相关RAGE基因变异的风险显著增加，其过度表达增强了斑块处巨噬细胞炎症反应和金属基质蛋白酶的表达，T2DM患者RAGE转录激活可能为此基因遗传缺陷所致，冠心病的发生与此有关[27]。sRAGE已被提议作为T2DM心血管疾病的一种潜在的有用的生物标志物[16]。sRAGE可能是一个负向预测冠心病指标。Peng等[28]研究表明，T2DM患者sRAGE下降，其低水平与冠心病的严重程度相关。给予重组sRAGE和RAGE基因敲除的T2DM小鼠可免受相关的血管损伤[29]，提示RAGE的活化是T2DM血管并发症的关键调节点，而sRAGE可阻断这个过程。

Cohen等[30]研究表明，与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠离体心脏再灌注损伤时RAGE表达明显升高，损伤更重，阻断RAGE配体或通过调节RAGE基因，可抑制缺血再灌注损伤。Liu等[31]研究表明，T2DM小鼠AMI时RAGE表达增强，腹腔注射sRAGE可减轻心肌缺血/再灌注损伤。由此推测，T2DM合并AMI时炎症反应较重，RAGE表达增高，sRAGE有拮抗作用。而RAGE、sRAGE在人类T2DM合并AMI时如何表达，有待进一步研究。Ling等[32]研究发现，T2DM合并AMI患者心功能恶化、预后差。sRAGE水平是否与此有关，有待进一步研究。

6结语

当前，RAGE、sRAGE仍然是国内外医学研究者关注的焦点。人们已经认识到配体RAGE、sRAGE在T2DM、冠心病等诸多领域的重要意义，并取得了很多富有成效的研究成果，但同时仍有许多未解之谜需要进一步研究。例如，AMI时sRAGE升高的确切机制尚不清楚；在动物实验中给予sRAGE治疗效果显著，而在人体试验中是否也能收到同样的积极作用仍未可知；As、T2DM、冠心病的相关治疗药物对sRAGE水平有无确切影响及其机制如何等。这些问题都亟待解决。进一步阐明RAGE、sRAGE对T2DM及其心血管并发症发生、发展的机制，对制订相关疾病的预防控制策略有重要意义。

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摘要：晚期糖基化终产物受体(RAGE)是细胞表面分子免疫球蛋白超家族受体成员之一，作为一种细胞信号转导受体，与多种配体结合后，激活多种细胞信号转导通路，引起氧化应激和炎症反应等，参与动脉粥样硬化的形成，与2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病密切相关；可溶性RAGE是游离的RAGE胞外段，可与RAGE配体竞争性的结合，抑制RAGE介导的信号传递，拮抗配体-RAGE轴过度活化所致的生物学效应，起保护作用。

关键词：2型糖尿病；晚期糖基化终产物受体；可溶性晚期糖基化终产物受体；冠心病；动脉粥样硬化

The Association of RAGE,sRAGE and Cardiovascular Complications in Type 2 Diabetes MellitusLIPing-jing1,2,LILei2，YANGRong-li2.(1.XuzhouMedicalCollegeGraduateSchool，Xuzhou221006,China； 2.DepartmentofGeriatrics，AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,Xuzhou221006,China)

Abstract:The receptor for advanced glycation endproducts(RAGE) is one of the cell surface molecules belonging to the immunoglobulin receptor superfamily.As a signal transduction cell receptor,it activates many cellular signal transduction pathways after binding a variety of ligands,and then causes oxidative stress and inflammation,which are involved in the formation of atherosclerosis,and closely related with type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease.Soluble RAGE,which is the circulating extracellular domain of RAGE may competitively bind the ligands of RAGE,inhibiting the signal transduction mediated by RAGE,reverse the biological effects by the excessive activation of ligand-RAGE axis,playing a protective role.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Receptor for advanced glycation end products; Soluble receptor for advanced glycation end products; Coronary heart disease; Atherosclerosis

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-26编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.035

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2783-04