艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病的研究进展

张秋霞，刘以俊(综述)，夏　旭(审校)

(1.南方医科大学第二临床医学院，广州 510280； 2.南方医科大学图书馆，广州 510515)

艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病的研究进展

张秋霞1，刘以俊1(综述)，夏旭2※(审校)

(1.南方医科大学第二临床医学院，广州 510280； 2.南方医科大学图书馆，广州 510515)

胰高血糖素样肽1是一种葡萄糖依赖性肠促胰岛素，可促进胰岛素分泌，减少葡萄糖释放，减慢食物吸收和延缓胃排空，从而降低体质量和餐后血糖[1]。胰高血糖素样肽1拟似物艾塞那肽是一种高成本的注射药物，其作用类似于二甲双胍，可降低2型糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、体质指数和体质量[2]。二甲双胍被美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会认定为治疗糖尿病的一线口服药物，可通过促进周围组织利用葡萄糖和抑制糖异生等途径降低血糖[3]。二甲双胍价格低廉，可降低HbA1c1%～2%，且对体质量无明显影响[4-5]。艾塞那肽联合二甲双胍治疗已成为当前2型糖尿病治疗的热点，现对两者联合治疗乙型糖尿病的研究进展予以综述。

1艾塞那肽联合二甲双胍治疗的效果

1.1有效降低血糖浓度Ryan等[6]研究了一种艾塞那肽新剂型对2型糖尿病患者的影响，即口服二甲双胍的同时，每周注射1次0.8～2 mg艾塞那肽缓释剂，结果表明，其可使HbA1c降低1.5%～1.9%、空腹血糖浓度降低1.72～2.33 mmol/L,下降幅度高于甘精胰岛素组。Anichini等[7]在研究性别对艾塞那肽疗效的影响中，分析了意大利托斯卡纳区每日接受2次艾塞那肽治疗的2型糖尿病患者的相关数据,发现接受艾塞那肽治疗12个月后，38%男性与27%女性的HbA1c≤7%，均有效控制了血糖浓度。Lu等[8]研究了我国台湾地区艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效，亚组分析的结果与整体结果一致，艾塞那肽组的疗效优于安慰剂组。以上研究表明，不同性别、不同地域的2型糖尿病患者均可通过艾塞那肽与二甲双胍联合治疗更有效地控制血糖浓度，降低HbA1c水平。

1.2减轻肥胖型患者的体质量体质量减轻对于治疗肥胖的2型糖尿病患者非常重要，艾塞那肽在糖尿病或非糖尿病患者的治疗中起到了很重要的诱导减肥作用[9-10]。Bawa等[11]选取了74例来自北印度新德里阿波罗医院的超重或肥胖糖尿病患者，医院成立了专家小组为患者进行糖尿病三级预防及治疗，即在治疗糖尿病的同时使糖尿病患者不出现并发症或延迟出现并发症，具体措施是口服降糖药持续控制血糖水平，合并使用或未使用基础胰岛素，当加入艾塞那肽后，受试者的体质量明显降低。

1.3调节体内炎性水平胰岛素抵抗是肥胖症、心肾代谢综合征和2型糖尿病的共同机制，胰岛素抵抗也是心血管疾病的危险因素，近期研究表明,肥胖和糖尿病的胰岛素抵抗与代谢性炎症反应有关，即一种系统性、组织特异性的慢性低度炎症[12]。肠促胰岛素可以调节肥胖患者体内的炎性水平以及减少因胰岛素抵抗而引起的并发症(如心血管疾病)。Irace等[13]通过流量介导扩张技术评估艾塞那肽对2型糖尿病患者的疗效，发现艾塞那肽具有改善内皮功能的作用，进一步证明了艾塞那肽联合二甲双胍可降低心血管疾病发生的风险。Derosa等[14]在对首次进行治疗的174例2型糖尿病患者的研究中发现，艾塞那肽联合二甲双胍使用比单用二甲双胍能更大程度地减少炎性介质，有效地控制血糖，改善胰岛β细胞的功能，提高胰岛素敏感性，并可增加稳定β细胞评价指数、C肽水平。此项研究说明，二甲双胍合用艾塞那肽不仅可以降低2型糖尿病患者的血糖，也可控制体内炎症反应，降低糖尿病肾病及心血管疾病发生的风险。

2艾塞那肽与二甲双胍合用的优劣势

2.1艾塞那肽联合二甲双胍优于其他药物联合二甲双胍治疗大多数2型糖尿病患者均需接受药物联合治疗，但在二线药物的选择上比较困难。Boland等[15]比较了艾塞那肽、二肽基肽酶4抑制剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类等降糖药物对胰岛β细胞、血压、脂质以及低血糖、胰腺炎、心血管疾病等的影响，当考虑次级效应时，胰高血糖素样肽1拟似物和二肽基肽酶4抑制剂比其他二线2型糖尿病治疗药物更优。Bergenstal等[16]在对675例患者进行52周的治疗中发现，艾塞那肽可有效控制血糖，降低心血管疾病和低血糖发生的风险，且无体质量增加；另外，艾塞那肽还可较快地使以下关键治疗指标达标：HbA1c<7%,血压<130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),低密度脂蛋白<100 mg/dl(2.58 mmol/L)。Painter等[17]也表明,艾塞那肽是联合用药治疗2型糖尿病方案的合理选择。

2.2艾塞那肽联合二甲双胍优于单用二甲双胍治疗Derosa等[18]选取了174例2型糖尿病患者，将其分为两组，治疗组使用艾塞那肽与二甲双胍联合治疗，对照组使用二甲双胍加安慰剂治疗；12个月后，经过数据统计和分析后发现，艾塞那肽与二甲双胍联合治疗能更有效地控制血糖，减轻体质量、体质指数、空腹胰岛素、空腹胰岛素原、空腹胰岛素原/空腹胰岛素、胰岛素抵抗和胰高血糖素水平，增加稳定β细胞评价指数、C肽水平，改善胰岛β细胞的功能，说明艾塞那肽联合二甲双胍治疗的疗效优于单用二甲双胍治疗。

2.3艾塞那肽与二甲双胍合用的劣势艾塞那肽治疗2型糖尿病常见的不良反应为轻、中度胃肠道反应(如恶心、食欲下降、呕吐和胃食管反流等)。Bawa等[11]发现，恶心是最常见的不良反应，95%的患者在1个月内发生，发病率随时间推移而降低。3个双盲、安慰剂对照试验对单独使用二甲双胍、单独使用磺脲类或二甲双胍和磺脲类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者使用艾塞那肽的安全性和有效性进行了评价；共1446例患者随机参加这3项试验，30周后，艾塞那肽联合二甲双胍治疗组的患者恶心、呕吐、腹泻、紧张不安感、头晕、头痛及消化不良等不良反应的发生率高于安慰剂组；52周后观察到不良反应事件的类型及发生率与30周的类似[19]。同时，注射液的使用常使注射部位产生不良反应，局部轻微的不良反应在1周后有所缓解[20]。另外，报道有患者出现急性胰腺炎，其中有坏死性或出血性胰腺炎；自艾塞那肽2005年上市以来，美国食品药品管理局已收到多例使用艾塞那肽后发生急性胰腺炎的病例报道，也多次警告急性胰腺的风险；而患者也常因其价格高昂而中止治疗[6]。

3联合治疗剂型及给药方式

为了降低艾塞那肽联合二甲双胍使用的不良反应发生率，使其更好地发挥降低血糖、HbA1c及体质量等的作用，多项研究对其进行了探索。Erlich等[2]比较了二甲双胍与不同药物联合治疗2型糖尿病的疗效及安全性，磺酰脲类、比格列酮和艾塞那肽分别联合最大剂量的二甲双胍；结果表明，艾塞那肽与二甲双胍的固定组合不仅能提高使用的简易性和用药的依从性，也能减少费用，降低发生不良反应的风险，但各种联合疗法对全因病死率的影响均不明确。Wysham等[20]提出1周注射1次艾塞那肽缓释剂较每日注射2次艾塞那肽更能有效降低不良反应的发生率及程度，也可显著改善血糖浓度、减轻患者的体质量。Davies等[21]为111例单用二甲双胍无法有效控制血糖的患者提供艾塞那肽缓释剂治疗，大部分患者HbA1c达标，体质量减轻，低血糖的发生率明显低于地特胰岛素治疗组。Bhavsar等[22]对艾塞那肽缓释剂和艾塞那肽进行了比较，艾塞那肽缓释剂组患者HbA1c水平平均降低幅度为1.3%～1.9%，艾塞那肽组患者HbA1c水平平均降低幅度为0.8%～1.7%。给药方式方面，有研究发现，可以通过连续皮下微型渗透泵输送系统为2型糖尿病患者提供持续的可控的依克那肽治疗，28 d后，患者的耐受性良好，且血糖浓度、HbA1c和体质量均显著降低[23]。但通过此法输注艾塞那肽是否安全、有效，仍需进一步研究。

4小结

艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病能更有效地控制血糖和血压、改善胰岛β细胞的功能、提高胰岛素敏感性、减轻肥胖患者的体质量、调节体内的炎性介质和脂质，从而降低心血管疾病、低血糖和胰腺炎的发生率。然而，艾塞那肽治疗2型糖尿病时常发生恶心、食欲下降和呕吐等胃肠道不良反应，部分患者还因其价格高昂而中止治疗。临床上如何提高艾塞那肽治疗的安全性，还需进一步的试验证明。

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摘要：艾塞那肽是一种胰高血糖素样肽1拟似物，可促进胰岛素分泌，减少葡萄糖释放，减慢食物吸收和延缓胃排空，从而降低体质量和餐后血糖。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，可降低2型糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白和体质指数等。研究及临床观察表明，大多数2型糖尿病患者均需接受药物联合治疗。目前，艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病已成为热点。

关键词：2型糖尿病；艾塞那肽；二甲双胍

Research in the Exenatide and Metformin Treatment of Type 2 Diabetes MellitusZHANGQiu-xia1，LIUYi-jun1，XIAXu2.(1．TheSecondClinicalCollege，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510280，China； 2.SouthernMedicalUniversityLibrary，Guangzhou510515，China)

Abstract:Exenatide is a kind of glucagon-like peptide which can increase insulin secretion,decrease glucagon release,reduce food intake,and slow gastric emptying,thus to promote weight loss and reduce the postprandial blood glucose.Metformin is the first-line drug for patients with type 2 diabetes,which can reduce the blood glucose,glycosylated hemoglobin,body mass index and weight.Researches and clinical observations showed that most patients with type 2 diabetes need combined drug therapy.Combination of exenatide and metformin in treatment of type 2 diabetes has become a current hotspot.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Exenatide; Metformin

收稿日期：2014-08-18修回日期：2014-11-30编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.034

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2781-03