注射用比伐芦定疗效和安全性的Meta分析

徐文英 何继明 张少恩 孟 强

注射用比伐芦定疗效和安全性的Meta分析

徐文英1何继明1张少恩2孟 强1

目的 评价注射用比伐芦定在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）抗凝应用的有效性和安全性。方法 在英文数据库（Pubmed、Medline、Elsevier Science、JAMA、New England Journal of Medicine、Cochran Library）和中文数据库（CNKI、万方数据库、维普数据库）中检索有关比伐芦定随机对照试验（RCT）研究文献，在对文献的质量评价后进行Meta分析。结果 经筛选后纳入Meta分析的文献有12篇，其中5篇文献比较了比伐芦定与肝素的临床疗效与安全性，有8篇文献比较了比伐芦定与肝素联合糖蛋白受体抑制剂（GPI）的临床疗效与安全性。比伐芦定组抗凝治疗获得的缺血净效应（30 d内死亡、再次心肌梗死）并不优于肝素组，支架内栓塞的发生率差异无统计学意义。但比伐芦定组发生TIMI大出血、小出血发生率明显低于肝素组（RR 0.586，95%CI：0.367～0.935，P＜0.026），（RR 0.601，95%CI：0.473～0.763，P＜0.015）。应用比伐芦定组抗凝效果与肝素联合 GPI的效果相似。比伐芦定组的大出血发生率较低（RR 0.562，95%CI：0.463～0.681，P＜0.000），小出血组发生率也低于肝素联合GPI组（RR 0.561，95%CI：0.498～0.631，P＜0.000）。结论 在PCI中应用比伐芦定抗凝治疗，在不增加PCI不良事件发生的情况下，能明显降低PCI围术期大出血和小出血的发生率。对于有高出血风险患者，在PCI过程中单独应用比伐芦定替代肝素或者肝素联合替罗非斑进行抗凝治疗是有意义的。

比伐芦定；随机对照试验；有效性；安全性；Meta分析

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为治疗急性冠脉综合征（ACS）的主要手段[1]，但PCI过程中的球囊扩张或支架植入对局部斑块的机械挤压等人为因素可造成的医源性内皮损伤以及斑块、血栓

碎片等脱落。这些外界因素启动体内的凝血途径，增加了患者体内血栓形成的发生率，故需要比保守溶栓治疗更强的抗凝策略[2]。加大PCI过程中的抗凝方案，可增加了PCI术后出血的机会。PCI围术期发生严重出血，不仅增加了患者的住院时间和住院费用[3]，而且还增加了患者再次心肌梗死及死亡的发生率[4-5]。比伐芦定作为抗凝酶原的直接抑制剂，与游离及血栓上凝血酶的催化位点和阴离子外结合位点特异结合，并通过可逆地酶解使凝血酶原恢复活性，发挥抗凝作用的同时减少了PCI术后出血的机会。国外多个大型临床试验比较了比伐芦定与肝素联合糖蛋白受体抑制剂（GPI）的临床有效性和安全性，认为比伐芦定在PCI中发挥抗凝效果的同时减少了大出血的机会[6]。目前，比伐芦定已被美国和欧洲心血管专业委员会推荐[7]。虽然这些临床试验研究对比伐芦定的有效性和安全性有了认识，但每次试验的对象以及疗效评价指标选择不尽相同，而且对比伐芦定的临床有效性等某些方面还存在争议[8-9]。此外，比伐芦定的药品价格较高，在无医疗保险覆盖的情况下，高昂的药品费用是否值得其在临床上广泛应用值得商榷。因此，有必要针对比伐芦定的疗效进行系统地Meta分析，以期从临床应用价值方面对比伐芦定有更精准的认识。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT），包括在检索数据库中的中英文文献，在试验方法上无严格要求。

1.1.2 文献纳入标准 ①有试验分组说明；②有详细的干预说明；③文献所涉及的临床疗效评价指标有明确的定义，并且这些指标至少在2个以上的文献中应用。

1.1.3 文献排除标准 ①不满足本研究设定的RCT纳入标准；②排除有关比伐芦定的综述性文章。

1.2 检索策略 英文检索词为“bivalirudin”，在英文数据库（Pubmed、Medline、Elsevier Science、JAMA、New England Journal of Medicine、Cochran Library）中检索，中文检索词“比伐芦定”，在国内数据库（CNKI、万方数据库、维普数据库）中检索。为避免文献漏检，不对研究对象做限制性检索，英文文献的检索无时间要求，中文文献的检索时间为2003—2014年。

文献检索策略包括：①检索Cochrane图书馆和JBI图书馆是否有相关的系统评价或Meta分析；②在中英文数据库中检索相关的原始论文，并分析其文题、摘要、关键词及主题词，以进一步确定检索关键词；③运用所有相关的主题词和关键词进行检索，如摘要初步符合纳入标准则进一步查找并阅读全文；④追踪所获文献的参考文献。

1.3 资料提取与质量评价

1.3.1 资料提取 用统一表格提取所有研究的数据，包括研究的基本情况、样本量、研究设计方法、干预方法、干预时间及干预结果、试验组与对照组RR值及95%置信区间（CI）。

1.3.2 文献质量评价 按照 Cochrane系统评价手册Version 5.1.0质量评价标准进行评价，其内容包括：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④对退出或失访的报道是否包括失访例数和原因；⑤是否采用意向性分析（ITT）；⑥基线可比性。完全满足上述标准发生各种偏倚的可能最小为A级，部分满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为B级，完全不满足上述质量标准发生偏倚的可能性为高度为C级。

1.4 统计学分析 采用RevMan 5.1软件进行Meta分析，异质性检验结果 I2≤50%时，采用固定效应模型（fixed effects model）进行合并效应量检验，当≥50%时，则采用随机效应模型（random effects model）。连续性数据提取其±s，采用加权平均差（WMD）或标准化均数差值和95% CI进行分析；二分类变量采用相对危险度（RR）与 95%CI进行分析；Z检验结果P≤0.05，则合并效应量有统计学意义，如P＞0.05，则合并效应量无统计学意义。

2 结果

2.1 文献一般情况 初检出文献255篇，阅读文章题目和摘要，排除综述、重复文献、非随机对照试验等不符合纳入标准的随机对照试验共计82篇，最终纳入12篇随机对照试验文献进入Meta分析。

采用Cochrane评价手册5.0.2推荐的质量标准来评价纳入文献，对随机、分配隐藏、盲法、不完全数据报告、选择性数据报告、其他偏倚进行评估，结果显示文章质量尚可的方可纳入，纳入文献的一般资料见表1。

为了把握文献的同质性，对文献提到的干预对象、干预方法等信息也进行了提取。比伐芦定同肝素比较时，在PCI前比伐芦定的用法是先静脉注射每小时0.75 mg/kg，然后以每小时1.75 mg/kg维持PCI整个过程，肝素组则先静脉注射（140 U/kg）的普通肝素，然后使用安慰剂维持整个PCI过程。比伐芦定在与GPI比较时，比伐芦定的用法不变，肝素加GPI组的用法是肝素推注每小时70 U/kg，若为低分子肝素（依诺肝素）则每小时推注0.5 mg/kg。国外临床上应用的GPI抑制剂主要是阿昔单抗，阿昔单抗的用法是先每小时推注0.25 mg/kg，然后以每分钟0.125 μg/kg静脉滴注12 h，国内常见的GPI制剂为替罗非班，其用法为先每小时推注10 μg/kg，然后以每分钟0.15 μg/kg静脉滴注18～36 h。

2.2 Meta分析结果 选择比伐芦定的临床试验疗效指标为PCI术后30 d内发生的死亡、急性心肌梗死、住院期间的大出血和小出血以及支架内发生明确性栓塞这5个疗效评价指标。大出血和小出血的判断标准采用临床试验应用较多的急性心肌梗死溶栓治疗（TIMI）出血标准。

2.2.1 比伐芦定同肝素的疗效比较 在5个比较比伐芦定同肝素临床有效性的随机对照试验中，比伐芦定组发生30 d内死亡、心肌梗死、以及支架内栓塞等心脏不良事件的机会同肝素组没有差别，采用比伐芦定组治疗获得心肌缺血净效应并不优于肝素组。但比伐芦定组较肝素组能减少 58.6%的大出血（RR 0.586，95% CI：0.367～0.935，P＜0.026）和60.1%的小出血事件的发生（RR 0.601，95% CI：0.473～0.763，P＜0.015）。见表2～6。

2.2.2 比伐芦定同肝素联合GP IIb/IIIa受体拮抗剂的疗效比较 在8个比伐芦定与肝素联合GPI组比较试验中，使用比伐芦定的患者为13 054例，肝素联合GPI有13 015例。两组试验对象在30 d内发生的死亡病例、再次心肌梗死以及支架内栓塞的发生率无明显差别。而在减少TIMI出血发生上，减少 TIMI大出血方面伐芦定组好于肝素联合 GP组（RR 0.562，95% CI：0.463～0.681，P=0.000），且在减少TIMI小出血方面伐芦定组也好于肝素联合 GP组（RR 0.561，95% CI：0.498～0.631，P=0.000）。见表7～11。

表1 纳入分析文献的一般情况

表2 两组患者30 d内病死率比较的Meta分析

表3 两组患者急性心肌梗死发生的Meta分析

表4 两组患者TIMI大出血发生的Meta分析

表5 两组患者TIMI小出血发生的Meta分析

表6 两组患支架内栓塞的Meta分析

表7 两组患者30 d内病死率比较的Meta分析

表8 两组患者再次发生心肌梗死的Meta分析

表9 两组患者TIMI大出血发生的Meta分析

表10 两组患者TIMI小出血发生的Meta分析

表11 两组患者支架内栓塞的Meta分析

3 讨论

Meta分析是将多个同类研究结果进行合并汇总，在增大统计量的同时提高检验效能。在PCI中应用抗凝药物，不仅可改善心肌缺血的现状，有针对地降低血小板活性和聚集，而且还可防止因血小板的活性受到抑制而导致的出血，这对于合并心脑血管疾病患者来说意义重大。因此，评价PCI的抗凝药物疗效，一方面需要评价抗凝药物能否改善心肌缺血，包括因缺血导致的死亡、心肌梗死、血运重建以及大出血发生的综合性指标；另一方面还要评价应用抗凝药物后患者重要器官、部位的出血情况。比伐芦定作为抗凝酶原的直接抑制剂，在发挥抗凝作用的同时，减少了PCI后的出血机会。从比伐芦定对肝素和比伐芦定对肝素联合GPI的随机对照临床试验可以看出，在PCI过程中使用比伐芦定，与对照组肝素组或者肝素联合GPI组比较，PCI术后30 d内死亡以及心肌梗死的发生率均没有增加。比伐芦定治疗心肌缺血的净效率与肝素或者肝素联合GIP比较无差别。但比伐芦定在减少TIMI大出血发生方面，与肝素比较，比伐芦定能降低58.6%的TIMI大出血发生；与肝素联合GPI组比较，比伐芦定能降低56.2%的TIMI大出血发生。

PCI术后大出血不仅增加了缺血综合征包括心肌梗死、卒中的风险，而且与PCI术后死亡有关[19]。PCI术后大出血能独立预测患者的生存机会。有研究证实，PCI术后大出血后30 d发生死亡的概率是非大出血患者的5倍。即使调整了患者基础CADILLAC评分，大出血仍与 6个月内发生的死亡有关[20]。从美国2004—2007年间实施的PCI监测数据来看，按人口调整的病死率有12.1%与PCI大出血有关[21]。鉴于比伐芦定在减少PCI术后出血的特点，2007年比伐芦定被美国蓝十字医疗保险计划所覆盖，比伐芦定在PCI使用超过了50%[22]。美国从2005—2009年PCI术后大出血减少20%，研究发现，虽然PCI的介入部位没有明显改变，但肝素和 CPI联合使用减少，止血设备和比伐芦定的应用量增加[23]。在PCI过程中，单独使用比伐芦定进行抗凝治疗，对 PCI术后大出血减少是有治疗作用的。

在比较比伐芦定组与肝素组支架内发生栓塞时，虽然本研究没有得到两组干预有差别的结论。但是，发生支架内栓塞的有两个试验研究的结论相反。其中在EUROMAX试验中，比伐芦定组支架内栓塞发生率要高于肝素组（1.6%对0.5%），而在BRIGHT试验中，比伐芦定组支架内栓塞发生率要低于肝素组（1.1%对1.8%）。分析可能的原因，一是 BRIGHT试验中，比伐芦定的用量、时间与EUROMAX试验不同；二是BRIGHT试验中使用药物涂层支架的比例（99.3%）要高于EUROMAX试验（57.1%）。对于比伐芦定是否减少PCI支架内栓塞的发生，还需今后进一步研究。

比伐芦定在 PCI的临床有效性和安全性在临床试验研究中已得到证实。对于长期服用肝素进行抗凝治疗的患者，易出现肝素诱导血小板减小综合征（HIT）；且有研究报道，在开始肝素治疗前100 d内有服用肝素史的243例患者中，有170例4 d后血小板开始减小，73例很快发生了HIT[24]。在行PCI中用比伐芦定替代肝素进行抗凝治疗，无疑增加了患者的临床效用，比伐芦定可作为此类高出血风险的首选抗凝药物。比伐芦定同肝素联合GPI比较，也明显减少了TIMI大出血的机会。对于有出血风险的急性ST段抬高型急性心肌梗死患者，也应考虑单独使用比伐芦定替代肝素联合GPI，以获得较好的临床净效应。

致谢

本研究得到深圳信立泰药业有限公司赞助，在此表示感谢。

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中国中医药研究促进会2015年工作会议在京召开

中国中医药研究促进会2015年工作会议于5月15日在北京召开，国家中医药管理局闫树江副局长应邀出席并作了重要讲话，他在讲话中指出，国家中医药管理对中国中医药研究促进会2015年工作会议的召开表示热烈祝贺！对中国中医药促进会2014年度所取得的成绩表示充分的肯定，对2015年的工作安排令人欢心鼓舞，希望中国中医药促进会再接再厉，根据中央“四个全面”战略布局，发挥好社团组织独特的功能和作用，为广大会员提供更优质的服务，为促进中国中医药事业健康快速发展、建设健康中国，进一步推动我国医疗卫生事业发展和深化医药卫生体制改革作出积极贡献。

会议期间，还表彰了2014年度20个先进分支机构、28个先进个人和13个秘书处先进工作者，并向晁恩祥、金世元等国医大师颁发了终身大专家顾问证书，向杨春贵、莫用元等同志颁发了高级顾问证书。来自全国各地的专家、学者、医生180余人参加了会议。

中国中医药研究促进会由中国农工民主党中央委员主办的国家一级社团组织，业务上接受国家中医药管理局的管理。该会目前拥有个人会员10000余人，其中副主任医师以上会员7000余人，50余个二级分支机构。该会成立20余年来，积极开展中医药界的学术研究与交流，促进祖国传统医药科技发展，促进中医药人才的成长和提高，为提高我国人民的健康水平和促进有中国特色的医药卫生做出了巨大贡献。

（通讯员：仝海洋）

Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Bivalirudin for Injection

Xu Wenying He Jiming Zhang Shaoen Meng Qiang

Objective This study sought to investigate the relative safety and efficacy of bivalirudin inhibitting blood coagulation in patients undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).Methods Literature of randomized controlled trials about bivalirudin is choosed from the databases including foreign and Chinese databases, after the evaluation of the quality of the literature for meta analysis.Results By screening into the meta analysis of 8 pieces of literature,of which 5 papers are clinical efficacy and safety of Bivalirudin comparing with Unfractionated Heparin,8 pieces are clinical efficacy and safety of of Bivalirudin versus Heparin Plus Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. The net effect of Bivalirudin was not superior to heparin in the treatment of anticoagulant therapy,and the incidence of stent embolization was not statistically significant.However,the incidence of TIMI hemorrhage was significantly lower than that of the heparin group(RR 0.586,95%C/:0.367～0.935,P＜0.026),(RR 0.601,95%C/:0.473～0.763,P＜0.015). Anticoagulant effect of Bivalirudin and heparin was similar in the application of GPI.The incidence of large hemorrhage for Bivalirudin was lower than that of the group(RR 0.562,95%C/:0.463～0.681,P＜0.000),The incidence of small hemorrhage was also lower than that of heparin combined with GPI group(RR 0.561,95%C/:0.498～0.631, P＜0.000).Conclusion The incidence of perioperative hemorrhage and small hemorrhage was significantly decreased by PCI application of PCI and the incidence of PCI in the case of no increase of adverse events.For patients with high risk of bleeding,it was significant to apply Bivalirudin alone in the PCI process or combination of heparin and the non spot.

Bivalirudin;Randomized controlled trials;Clinical efficacy and safety;Meta analysis

R956

A

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