盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

夏 金，司瑞瑞，吴育锋

(1.安阳市肿瘤医院内科，河南 安阳455000;2.同济大学附属第十人民医院检验科，上海200072;3.郑州大学附属肿瘤医院内科，河南 郑州450008)

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI)已经越来越多的应用在晚期非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)患者的二线及维持治疗中，疗效好，毒副反应轻。目前在临床上常用的EGFRTKI 是吉非替尼及厄洛替尼，而盐酸埃克替尼是参照吉非替尼和厄洛替尼的结构特点，由我国研发的具有自主知识产权的EGFR-TKI［1］。现对安阳市肿瘤医院及河南省肿瘤医院在2011年6月至2014年11月期间，EGFR 突变的NSCLC 患者接受盐酸埃克替尼或吉非替尼的疗效及安全性进行回顾性分析，为进一步的临床用药提供有意义的参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入组2011年6月至2014年11月经由含铂方案化疗失败，经组织学确诊为EGFR 突变且具有完整资料的Ⅲb ～Ⅳ期NSCLC 患者，所有病例具有至少1 个可客观测量病灶，应用盐酸埃克替尼或吉非替尼期间均未行化疗、介入治疗等其他可能影响疗效评价的治疗方式。128 例接受盐酸埃克替尼患者中2 例因出现重度毒副反应未能完成试验，有效病例126例，年龄52 ～76 岁。接受吉非替尼治疗的患者共入组93 例，年龄53 ～75 岁。2 组患者应用埃克替尼或吉非替尼前血常规，肝、肾功能及心电图均处于正常范围。患者具体情况见表1。

表1 2 组患者一般情况比较 n(%)

1.2 治疗方法 盐酸埃克替尼组:所有患者均给予盐酸埃克替尼(浙江贝达药业有限公司，批准文号:国药准字H20110061，规格:125 mg/片)125 mg 口服，每天3 次。吉非替尼组:所有患者给予吉非替尼250 mg 口服，每天1 次。2 组均持续给药并观察，直至疾病进展(PD)或出现不能耐受的重度毒副反应而终止治疗，对患者治疗期间的毒副反应、无症状生存期及总生存期进行观察。

1.3 疗效评价 所有入组患者在接受埃克替尼或吉非替尼治疗前1 周内，服药后均行症状评价:主要记录ECOG 评分、饮食睡眠状况、胸闷、胸痛、咳嗽、气短、痰中带血等症状，以及皮疹、腹泻、乏力、食欲下降、恶心等毒副反应。观察靶病灶采用CT、MRI 等影像学检查。采用实体瘤评价标准(RECIST 1.1 标准)进行近期疗效评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、PD，以CR+PR 计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。按照WHO 抗肿瘤药物急性与亚急性毒副反应表现及分度标准进行毒副反应分度，分为0 ～Ⅳ度。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0 进行统计学处理，计数资料的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 症状及生活质量改善情况 见表2。

表2 2 组患者症状及生活质量改善情况比较

2.2 近期疗效 见表3。

表3 2 组患者近期疗效比较 n(%)

2.3 毒副反应 在接受盐酸埃克替尼治疗的126 例晚期NSCLC 中，口服药物10 ～20 d 后，出现轻中度皮疹112 例，轻中度腹泻11 例，轻度肝功能损伤3 例;对照组吉非替尼出现轻中度皮疹85 例，轻中度腹泻7例，肝功能损伤1 例，2 组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。轻度经对症处理后缓解，中度毒副反应经停药和对症处理后缓解，并继续治疗，未再出现中度及以上毒副反应。见表4。

表4 2 组主要毒副反应比较

3 讨论

NSCLC 是全球发病率和死亡率均居第1 位的肿瘤，在我国也呈逐年上升的趋势，严重威胁着广大人民群众的健康［1－2］。大多数NSCLC 患者就诊时已经转移，丧失手术治疗机会，治疗模式以化、放疗为主，但疗效有限，中位生存期仅约10 个月［3］。

EGFR 的异常活性绝大多数都是由于突变引起的，NSCLC 根据EGFR 状态分为野生型和突变型。利用EGFR 突变之后对ATP 的结合能力减弱以及与吉非替尼亲和力的增强，使得EGFR-TKI 药物可以与ATP 竞争EGFR 的ATP 结合位点，阻止突变体EGFR对ATP 的使用及其磷酸化，从而抑制突变体EGFR 的功能。而野生型EGFR 由于对ATP 具有很高的亲和力，同时对EGFR-TKI 药物的亲和力较弱，因此不会对野生型EGFR 的功能产生影响，使得EGFR-TKI 药物产生抑瘤效果。

从目前的统计上看，约35%的东亚小细胞肺癌患者具有EGFR 的突变。吉非替尼和厄洛替尼作为最先面世而应用于临床的EGFR-TKI 药物，在EGFR突变患者中获得了较好的疗效，不仅延长了患者的生存时间，而且大大改善了患者生活质量，其中位生存时间已经超过2 a。盐酸埃克替尼是由我国科研人员自主研发的第1 个EGFR-TKI 药物，也是世界上继厄洛替尼和吉非替尼上市后第3 个EGFR-TKI 药物，前期研究显示较好疗效，首项比较盐酸埃克替尼与吉非替尼疗效的头对头Ⅲ期临床研究［4］结果显示，盐酸埃克替尼疗效不低于吉非替尼，与吉非替尼比较，盐酸埃克替尼具有毒副反应轻，安全性高，耐受性好的临床特点。

本研究发现，盐酸埃克替尼拥有不弱于吉非替尼的疗效，并且在疾病控制率方面优于吉非替尼，且因为国产药物，价格较低，相比进口药，可以让更多的患者承担的起治疗费用，更加符合我国国情，也促进民族医药产业的发展，可以成为我国晚期NSCLC 治疗的标准药物之一。

EGFR-TKI 药物的常见毒副反应是皮疹、腹泻，一般为轻度，极少发生中重度反应［5］。本研究发现，盐酸埃克替尼在毒副反应方面，与吉非替尼相比并无明显差异。但是，作为一项回顾性研究，我们的样本量较小，仅仅126 例患者，可能会对结果有一定影响。

综上所述，埃克替尼是治疗晚期NSCLC 的有效靶向药物之一，埃克替尼疗效不低于吉非替尼，与吉非替尼比较，埃克替尼具有毒副反应轻，安全性高，耐受性好的临床特点。

［1］Yu Y，Liu H，Zheng S，et al. Gender susceptibility for cigarette smoking-attributable lung cancer:a systematic review and meta-analysis［J］.Lung Cancer，2014，85(3):351－360.

［2］Kubota K，Kawahara M，Ogawara M，et al.Vinorelbine plus gemcitabine followed by docetaxel versus carboplatin plus paclitaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer:a randomised，open-label，phase Ⅲstudy［J］. Lancet Oncol，2008，9(12):1135－1142.

［3］Macedo-Pérez EO，Morales-Oyarvide V，Mendoza-García VO，et al.Long progression-free survival with first-line paclitaxel plus platinum is associated with improved response and progression-free survival with second-line docetaxel in advanced non-small-cell lung cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2014，74 (4):681－690.

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［5］Li N，Yang L，Ou W，et al.Meta-analysis of EGFR tyrosine kinase inhibitors compared with chemotherapy as second-line treatment in pretreated advanced non-small cell lung cancer［J］. PLoS One，2014，9(7):e102777.