类风湿关节炎病因和发病机制研究进展

魏　蕾(综述)，姜林娣(审校)

(复旦大学附属中山医院风湿免疫科，上海 200032)



类风湿关节炎病因和发病机制研究进展

魏蕾△(综述)，姜林娣※(审校)

(复旦大学附属中山医院风湿免疫科，上海 200032)

摘要：类风湿关节炎(RA)是在环境因素、遗传背景以及两者交互作用下，高度异质性的自身免疫性疾病。由于自身免疫耐受被打破，导致免疫细胞和炎性因子活化，自身抗体生成，最终因炎症瀑布放大和慢性炎症造成骨质破坏和关节重构。近年来，研究发现神经免疫调节网络在RA的发病中具有重要作用，是对其发病机制的重要补充。

关键词：类风湿关节炎；吸烟；人类白细胞抗原-DRB1；关节破坏；神经内分泌网络

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种高度异质性的、慢性、系统性自身免疫性疾病。流行病学调查显示，该病男女患病比率为1∶3,30~50岁为发病高峰，中国大陆地区RA患病率为0.2%~0.4%[1]，全球患病率为0.5%~1%，年发病率为20/100万~50/100万人[2]。 RA确切的病因和发病机制目前尚不清楚。环境因素、遗传背景、环境-遗传交互作用以及表观遗传学修饰作用共同决定了RA的发病[3]。由于自身免疫耐受的打破，固有免疫和适应性免疫系统活化导致多种炎症、免疫细胞和细胞因子参与的慢性炎症和自身免疫反应，最终出现软骨和骨质破坏以及关节外系统受累。现就RA的病因及发病机制的研究进展予以综述。

1病因学

1.1环境因素迄今为止，通过病例对照和队列研究均证实的环境易患因素仅有吸烟，大量证据支持的其他环境因素还包括性别、年龄、酒精摄入和牙周炎；而口服避孕药、活性维生素D、输血史、肥胖、社会经济地位、哺乳、出生体质量、免疫接种、硅等在内的环境因素在多项研究中的结果相矛盾或得出无关的结论[4]。

1.1.1吸烟吸烟是与RA相关性最强的环境因素，吸烟者患RA的风险是不吸烟者的2~4倍[5]，吸烟、基因和疾病严重程度之间存在关联，吸烟与血清学指标和治疗应答之间也存在关联。吸烟的RA患者较不吸烟患者的血清类风湿因子值更高，且多为IgA型和IgM型，对于改变病情抗风湿药物的治疗应更积极，对肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)抑制剂的反应较差[6]。吸烟仅限在血清标志性抗体阳性的RA患者，且对男性患者影响远远大于对女性的影响[4]。对于曾经有过吸烟史的正常人，其患RA的风险比分别为1.89(95%CI1.56~2.28)和1.27(95%CI1.12~1.44)，而血清学类风湿因子阳性且吸烟的男性患病的OR值为3.02(95%CI2.35~3.88)[6]。吸烟对RA的影响呈现剂量依赖性效应，10包/年与40包/年的女性患RA的风险值分别为1.08和1.99[7]；戒烟15年后，女性患RA的相对危险度仍然高达1.99 (95%CI1.23~3.20)，随着戒烟时间的增加，患RA的风险呈下降趋势，戒烟15年的人群较戒烟1年人群风险降低30%[8]。通过检查支气管肺泡灌洗液发现，吸烟可以诱导肺内抗瓜氨酸化蛋白抗体(anti-citrullinated protein antibody, ACPA)的生成，吸烟的RA患者肺内存在瓜氨酸阳性细胞，而不吸烟者则没有该种细胞[9]。

1.1.2性别和年龄女性在50岁以前患RA的可能性是男性的3倍，50岁以后这种比值降低到2倍[10]，这种性别差异可能是由于体内激素水平引起的。哺乳时间>24个月的女性患RA的OR值为0.5，哺乳时间在12~23个月时OR值为0.8,哺乳时间在4~11个月时，OR值为0.9，哺乳时间<3个月时OR值为1[11]。RA的发病年龄高峰在50~60岁，与免疫系统衰老和不能识别自身抗原有关[12]。

1.1.3酒精摄入RA流行病学调查和丹麦RA病例对照研究两项队列研究都证实，饮酒对于RA患病可能是保护性因素且呈剂量负相关[13]。Pedersen等[14]发现，酒精摄入有助于降低患RA的风险；每周摄入白酒500 g的人群患RA的风险值较少量摄入或不饮酒的人群下降50%，而ACPA阳性或存在共同表位的个体风险值则更低。

1.1.4感染病原微生物可通过分子模拟机制触发自身免疫反应，研究表明，包括EB病毒、巨细胞病毒、弯曲杆菌以及牙龈卟啉单胞菌在内的肠道和口腔微生物与RA之间存在关联；尤其是由牙龈卟啉单胞菌引起的牙周疾病，是发展为RA的危险因素[15]。Georgiou等[16]证实，RA患者合并牙齿缺损和牙周疾病的OR值分别为2.27和1.82，且这种相关性只局限于ACPA阳性患者[17]。牙龈卟啉单胞菌是一种不同于其他口腔菌群的细菌，因其自身能合成肽基精氨酸脱亚胺酶(peptidylarginine deiminase,PADI)，通过该酶能将细菌蛋白和人体蛋白环瓜氨酸化进行翻译后修饰，从而诱发环瓜氨酸抗体的产生[18]。

1.2遗传普通人群中RA的患病率约为1%，而在直系兄弟姐妹中，RA的患病率为2%~4%[19]，异卵双生子和同卵双生子的患病率升高至3.5%和12.3%~15.4%[20]。遗传易患性也是RA患病的重要因素，与环境因素两者的贡献率各为50%；目前通过全基因组关联研究已经发现的RA易患基因已有30多个，主要包括人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)编码基因和非HLA编码基因(如HLA-DRB1、PTPN22、TRAF1/C5、STAT4、PADI4、IRF5、FCGR、IL2RA、IL2RB、CD40、CCL21、CCR6等)，基因易患性对患病贡献率在ACPA阳性和阴性的人群中分别为68%和66%[21]。大量的基因学研究显示，在所有HLA等位基因中，HLA-DRB1是与RA关联性最强的遗传因素，HLA-DRB1第70~74位氨基酸含有共享表位，目前发现的共同表位有QRRAA、KRRAA、RRRAA和DERAA，前3个等位基因是患病的危险因素，而含有DERAA的等位基因是保护性因素[22]。在欧洲人群中，HLA-DRB1 0101、 0401和0404是危险因素，与亚洲人相关的是HLA-DRB1 0405和0901[23]，HLA的贡献率大约为11%[24]。2003年和2004年相继发现的编码PADI4[24]和蛋白酪氨酸激酶非受体22型(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22)[25]，被发现与RA的遗传易患性有关。PTPN22是继HLA-DRB1之后的第2个最强的易患基因[22],PTPN22参与中性粒细胞的活化[26]和生发中心的生成[27]。非HLA编码基因的OR值低于HLA基因，两者总体的贡献率只占遗传易患性的50%[28]。

1.3环境-遗传交互作用对于ACPA抗体阳性和阴性的RA患者，其对应的环境因素和遗传因素不同，临床表现、病情严重程度和预后也不同。Pedersen等[14]发现，吸烟、饮酒只与ACPA阳性患者相关，而肥胖则与ACPA阴性患者关联。RA流行病学调查研究显示，携带共同表位且吸烟的人群内有ACPA者患RA的风险是不携带共同表位且不吸烟人群的1.5倍，在吸烟人群中携带共同表位纯合子，患RA的风险上升至21倍，风险值的提高归因于基因-环境交互作用[29]。

2发病机制

自身免疫反应、慢性炎症和关节破坏是RA发病的3个重要环节。RA发病过程可以分为3期：早期，即环境因素(如吸烟、感染等)作用于具有特定遗传背景的个体，打破免疫耐受，启动适应性免疫应答，血清中出现类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体；第2阶段，此时滑膜关节持续性炎症多为最早出现的表现，关节腔中出现大量血管翳，滑膜细胞增殖；在第3阶段出现骨质破坏和关节重构，致关节畸形而预后不良[30]。

2.1免疫细胞T细胞介导的细胞免疫在RA发病中发挥重要作用，RA患者中Th1/Th2比例失衡、Th17细胞活化增殖以及Treg数量和功能异常均是RA发病的重要机制。CD8+T细胞分泌高水平的促炎性细胞因子和酶类，促进自身抗体的生成，对关节破坏有直接或间接性的影响[31]。B细胞在RA的免疫异常中也起重要作用，除了产生自身反应性抗体外，可分泌多种细胞因子，作为抗原递呈细胞在T细胞的活化以及异位生发中心的维持上也扮演重要角色[32]。

2.2细胞因子炎性因子主要包括TNF-α、白细胞介素(interleukin, IL)1、IL-6等，其在炎症瀑布的启动、放大以及炎症的慢性化中的作用已被阐明，针对这些细胞因子的靶向药物也使RA的治疗取得了革命性的进展。此外，IL-17、L-12、IL-23、IL-7以及一些生长因子、趋化因子和黏附分子等也逐渐被发现在RA的发病机制中扮演重要角色。IL-17刺激其他炎性因子的表达，诱导破骨细胞分化，增强炎性细胞的趋化作用以及滑膜细胞的侵袭性，抑制滑膜细胞凋亡和促进基质金属蛋白酶的释放，促使RA炎症扩大和慢性化[33]。IL-23诱导Th17细胞分化，促进非Th17细胞分泌IL-17[34]。IL-23和IL-17协同作用于RA的滑膜慢性炎症和破骨细胞活化，在RA患者的关节滑液、血清和滑膜组织中IL-23p19亚基和IL-17 表达都较正常人上调[35]。RA患者关节滑液中IL-23和IL-17以及外周血IL-23和IL-17、TNF-α呈明显的相关性[36]。RA患者关节滑液中IL-7水平升高，包括基质细胞、上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、角质细胞在内的多种细胞均可以分泌IL-7；实验发现，在IL-7基因剔除小鼠中骨量明显增加，而RA患者关节滑液中IL-7水平上升，推测IL-7可能与骨代谢相关；IL-7可以诱导T细胞表达核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)，促进破骨细胞活化和骨重吸收[37]。

2.3骨和关节破坏滑膜间充质细胞、基质金属蛋白酶和破骨细胞是RA关节破坏的3个重要参与细胞。滑膜间充质细胞包括成纤维样滑膜细胞和巨噬细胞样滑膜细胞两种细胞类型，此外还有少量的间质细胞和血管[38]。活化的滑膜细胞具有永生化、侵袭性、肿瘤细胞样的特性，通过形成血管翳直接侵袭关节软骨，并且可以释放大量的促炎因子(如IL-1β、TNF-α等)；IL-1β可诱导产生基质金属蛋白酶,同时活化破骨细胞，在炎症瀑布放大中扮演重要角色，是固有免疫和适应性免疫的纽带，可从软骨表面直接侵蚀骨质，破骨细胞可在早期使关节周围骨质骨量减少，出现骨质疏松；在RA患者中基质金属蛋白酶水平远远超过其抑制剂水平，可达其抑制剂水平的44倍[39]。基质金属蛋白基因的转录激活受到多种转录因子的调控,而这些转录因子中的衔接蛋白1、多瘤促活化因子等又可被磷酸化的丝裂原活化蛋白激酶和p38激酶调控[40]。研究表明，4条通路调节破骨细胞的分化：①RANKL结合核因子κB受体活化因子后活化肿瘤坏死因子受体相关因子6,进一步激活活化T细胞核因子c1诱导破骨细胞分化；②RANKL也可激活c-Fos/衔接蛋白1来刺激活化T细胞核因子c1产生，促进破骨细胞分化；③RANKL磷酸化Btk/Tek激酶，又进一步将磷脂酶C磷酸化；④膜免疫受体酪氨酸活化基序磷酸化后招募Syk,导致包括BLNK/SLP76在内的衔接蛋白活化,衔接蛋白以折叠梯的形式募集包括Btk/Tec和磷脂酶C以形成破骨细胞生成信号复合体，从而增加胞内钙离子浓度，这条通路对于激活活化T细胞核因子c1具有重要意义，从而促进了破骨细胞的形成[38]。

2.4神经免疫调节网络与RA多种神经递质(如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、催乳素等)水平异常参与了包括RA在内的多种自身免疫性疾病的发生和发展。多巴胺作为一种最经典的儿茶酚胺类神经递质，对免疫系统发挥作用的基础是：①血液循环中的多巴胺，主要来源于交感神经系统和肾上腺髓质分泌，正常人外周血中多巴胺的水平为10-9mol/L；②交感神经节合成分泌的多巴胺，在局部浓度较高；③脑-血液屏障来源的多巴胺；④多种免疫细胞(如树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、B细胞等)可以自身合成、储存和运输多巴胺，以旁分泌、自分泌和胞吐方式分泌到细胞外，发挥免疫调节作用[41]。精神分裂症，一种以多巴胺神经元功能亢进(DR2受体大量表达)为特点的疾病中合并RA的患病率仅为0.09%，不足人群患病率的1/10[42]。已有大量的体内、外实验证明，多巴胺通过结合特异性的多巴胺受体亚型可以调节多种免疫细胞的增殖、活化、黏附和迁移、分化、凋亡以及维持免疫细胞静息等功能[43]。目前已发现多种细胞表达(包括D1-D5在内的)多巴胺受体亚型，McKenna等[44]用流式细胞术方法检测发现，外周血细胞中多巴胺受体在B细胞和自然杀伤细胞中高表达，在中性粒细胞和嗜酸粒细胞中中度表达，而在T淋巴细胞和单核细胞中低表达，且D3和D5表达具有一致性和稳定性，而D2和D4表达个体差异较大。多巴胺在RA患者关节滑液中的水平升高，在RA活动期络氨酸羟化酶阳性的细胞可不受交感神经的影响，合成和分泌大量的多巴胺[45]。小鼠胶原诱导关节炎和体外细胞培养都证实，多巴胺分泌后可在关节滑膜组织发挥抗炎作用[46]。DBA/1小鼠CIA模型中，多巴胺D1样受体拮抗剂SCH23390可减轻关节肿胀程度，这种调节作用不依赖于血清II型胶原抗体浓度和脾脏T细胞极化；体外共培养SCH23390骨髓来源的巨噬细胞，抑制了巨噬细胞向破骨细胞的分化，加入D1样受体激动剂A68930可消除这种抑制作用[47]。利用RA患者滑膜组织构建了RA滑膜组织/SCID小鼠嵌合模型，在注射D2样受体激动剂后观察到滑膜组织收缩，而D2样受体拮抗剂可使血管生成、关节组织肿胀，诱发大量IL-6+和IL-17+的淋巴细胞聚集，促进关节破坏，而该种效应可被D1样受体拮抗剂SCH23390抑制[46]。以上研究表明，多巴胺能系统可调节RA炎症反应，参与破骨细胞生成。

3小结

尽管近十年来对RA病因和发病机制进行了广泛临床和基础研究，但是确切的发病机制尚有待研究和探索。目前倾向遗传背景和环境交互作用，致免疫耐受失衡，免疫细胞活化和炎性细胞因子共同参与关节慢性炎症和破坏。神经-免疫网络调节异常是RA发病机制的重要补充和完善，且为该类疾病提供了新的治疗靶点。

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Research Advances in the Etiology and Pathophysiology of Rheumatoid ArthritisWEILei,JIANGLin-di.(DepartmentofRheumatologyandImmunology,ZhongshanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200032，China)

Abstract:Rheumatoid arthritis is a kind of autoimmune diseases with high heterogeneity,etiology of rheumatoid arthritis is attributed to the environmental factors,gene as well as environmental-genetic interaction.Due to the loss of immune tolerance,activated immune cells produce specific autoantibodies and synergize with pro-inflammatory cytokines.The amplified inflammation cascade and chronical inflammation lead to the joint destruction and remodeling.In recent years,studies have found that the neuro-immune modulating network plays an important role in the incidence of rheumatoid arthritis and can be a complement of the pathogenesis of rheumatoid arthritis.

Key words:Rheumatoid arthritis； Smoking； HLA-DRB1； Joint destruction； Neuro-immune network

收稿日期：2014-06-27修回日期：2014-10-08编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.005

中图分类号:R593.22

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1548-04