第四章 药品质量评价指南

本章旨在对天然药物、生物制剂、靶向、缓控释等特殊品种和普通药品的原料、辅料、工艺、质量标准、给药装置、以及包装材料等项目，阐述相应的评价方法。

1 质量标准

1.1 制剂质量标准

资料来源：药典(包括中国、美国、欧盟等发达国家的药典)、国家(指中国)药品标准和企业内控标准。

1.1.1 药典或国家药品标准与企业内控标准比较

检索国内外药典收载情况，查看是否被主流国家药典所收载或ICH主要国家药典的收载情况。查询企业内控标准，并将企业内控标准与国家药典标准进行比较。从而发现各标准收载的项目差别、各项目的检测方法的差别和各项目的判定标准(量化)的差别(如定量范围)。

1.1.2 原料、辅料相关标准

相同制剂。关注辅料美国DMF文件库的备案情况，是否注明适用范围(给药途径)等内容。

1.1.3 质量标准的提升

是否采用色谱、光谱及其联用技术等，对化学药物制剂中存在的可能杂质进行研究，确定杂质化学结构并提高质量标准。

新药的试行标准是否转正？有些为保护品种始终不申请转正，要予以注意。

2 质量抽检

资料来源：国家药品质量公告和地方药监局药品质量公告、国家和地方药检所的质量抽检报告或公告、飞行检查结果的公告、已公开发表的有关质量研究或质量评价的文章。优先引用国家食品药品监督管理局、中国药品生物制品检定所等权威机构发布的研究文献数据。

2.1 国家质量抽检记录

近三年内药监部门公布的企业药品质量抽检不合格情况，包括本品种或本企业其他品种。如有包材相关的检测也可纳入。

2.2 省级质量抽检记录

可通过查阅省局的网站、所办期刊、或通过其他途径获得相应信息。

3 质量评价(上市后的质量)

资料来源：已经发表的文章(中国药学杂志、药物分析杂志、中国医院药学杂志、中国抗生素杂志等中国药学会或卫计委、药品监督管理局主管的期刊)。

3.1 以发表的实验文献列为第一级证据(包括国内外)，企业与第三方联合完成的列为第二级证据，如企业自己完成的列为第三级证据。引用的文献限定近5年的刊出的，特殊情况可以适当放宽至10年。

3.2 生物等效性研究文献，注意对照品的选择。选择原研产品为对照品的研究文献为第一级证据，选择市场主流产品为对超频的研究文献为第二级证据，选择一般仿制产品为对照品的研究文献为第三级证据。

4 原辅料与工艺

资料来源：药品说明书、公开发行的书籍、药监局提供的数据库、专利等。

关注生产工艺、原料、辅料变更，是否再注册，再注册的批准情况等。

5 认证与研究报告

资料来源：相关的认证证书、发表文献或全国会议论文集。

5.1 是否通过新版GMP认证，是否通过ISO9000或其他第三方的认可，通过认证的时间。因国外是对产品的认证，而国内是对生产线的认证，各国认证等级是不同的，重点介绍药品管理体系成熟国家的认证，如美国、英国、澳大利亚及日本等。

产品是内销、外销或内外均销，如内外均销，其销售的质量标准是否同一。

5.2 是否有对本产品或类似工艺、辅料、包材、技术改进等的研究(通过查询下列文稿获得)。

5.2.1 研究报告。

5.2.2 公开发表的文献。

5.2.3 全国会议交流论文集或研究生论文。

6 药物警戒与风险管理

资料来源：药物警戒报告(召回通知，包括美国FDA或欧洲EMEA相关信息、企业按照FDA提示后的处置信息或措施、企业自主的召回信息、我国药监局的相关信息)、国家药品不良反应中心的数据库等。

6.1 与质量相关的风险管理情况。

6.2 与质量相关的药物警戒情况。

近3年企业不合格药品的召回措施和实施情况，包括本品种或本企业其他品种(反映该企业整体管理水平)。

7 特定药物分类或剂型等需特殊考虑或重点考虑的项目

7.1 天然药物制剂

资料来源：药品质量标准、说明书、注册证书、公开发表的文献、临床咨询的问题记录。

除国家保护品种外，天然药物制剂应提供活性成分，主要辅料成分应注明。

7.1.1 多组分的天然药物原料溯源。

7.1.2 添加剂：重点关注表面活性剂的种类、来源与加入量，关注增溶剂、抗氧化剂、抑菌剂、有机溶媒与等渗调整剂等。

7.1.3 质量标准与控制项目。

7.1.4 检测方法与定量指标。

7.1.5 对杂质或降解产物的控制程度与相关药效的研究，如高分子杂质。重点关注残留异性蛋白、鞣质等高分子杂质。

7.1.6 药材、粗提物、终产品质量标准中所控制成分的一致性。

7.1.7 注射剂应考虑灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响。所用包材对药物的影响。

7.1.8 批准文号：化药文号、中药文号、或由地方文号升为国家文号。

7.1.9 复方制剂的有效成分是否明确，含量是多少，是否有定量或定性指标。

7.2 生物制剂

7.2.1 生物相似药与原研产品的一致性和保持一致性(批间差异)问题。具体参见《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》。

7.2.2 运输贮存条件及要求：样品运输时间和保存温度对产品质量的影响。说明书规定的贮存条件。贮存条件与有效期的关联性(指有些产品通过改变温度延长贮存期限)。特别关注冷链产品。

7.2.3 质量稳定性：同一企业制品在效期内不同时间的质量比较。

7.2.4 对原料采集、提取、纯化、生产的特别要求，或可能引入或污染的添加剂的控制，如肝素问题。

7.3 靶向制剂

7.3.1 缓控释机制。

7.3.2 实际测定过程中,所取样品中不同样片(胶囊)的释放曲线是否重合或样本间的差异性(SD)多大，重现性是否相对稳定。

7.4 口服常释剂型

重点关注溶出度、相关物质和降解产物、小剂量制剂的均匀度和脆碎度(从医院药库或药房获得信息，特别是有单剂量包药机的药房)等几项指标的差异。关注外包装的变更，特别是包装相似的问题。

7.5 注射剂

重点关注不溶性微粒、粉针剂的复溶速度，混悬剂的粒度，溶液的澄清度与颜色、特殊溶媒系统：有或无，是何类溶媒，溶媒有无临床作用。管线的吸附、释出，药物与丁基胶塞的相容性：有或无，是否控制，是否在说明书中提及注意。渗透压。添加剂(增溶剂、抗氧剂、助溶剂、等渗调整剂、抑菌剂等)的应用。包材的控制与外壁残留等。

对抗生素注射用粉针，重点关注晶型、高分子杂质、溶剂残留、大包装保温性能对药物稳定性的影响。流通领域的贮存条件、时间；配制后的贮存条件、时间等。中药注射液重点关注增溶剂的品种、质量、安全性相关报告等问题。

7.6 软膏或眼膏等膏剂

粒度大小与均匀度、保存条件等。

7.7 气雾剂

重点关注是否有抛射剂、剂型与临床使用的顺应性关系等，尤其对抛射剂替换后的质量变化与临床反映。

7.8 滴眼剂

尤其是混悬型制剂的粒度与沉降体积比，渗透压、缓冲剂与抑菌剂种类及其对药物稳定性、临床用药安全性(抑菌剂量与抑菌效力、不良反应的关系)的影响、保存条件。