CD147与恶性肿瘤治疗关系的研究进展

顾　鑫(综述)，易为民，彭　创(审校)

(　1.常德市第一中医院外二科，湖南 常德 415000； 2.湖南省人民医院 a.肝胆特需二科，b.肝胆特需一科，长沙 410006)



CD147与恶性肿瘤治疗关系的研究进展

顾鑫1(综述)，易为民2a※，彭创2b(审校)

(1.常德市第一中医院外二科，湖南 常德 415000； 2.湖南省人民医院 a.肝胆特需二科，b.肝胆特需一科，长沙 410006)

摘要：CD147在人体各种肿瘤组织中广泛表达。大量研究表明，其能诱导基质金属蛋白酶的产生，并且在肿瘤细胞的生长增殖和转移浸润中具有非常重要的作用。通过大量的对CD147影响肿瘤细胞的生长增殖和转移浸润等作用机制的研究，学者们试图在肿瘤的诊断、辅助治疗及判定肿瘤治疗预后等方面为临床肿瘤的治疗提供新的方法，并且已取得了一定的成果。CD147与肿瘤的关系近年来一直是研究的热点，该文就CD147与恶性肿瘤治疗关系的研究进展予以综述。

关键词：肿瘤；CD147；基质金属蛋白酶

CD147是近年来在恶性肿瘤治疗方面一个最新的研究热点。肿瘤的易转移性是临床上治疗的最大难题，也是肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤转移是一个多步骤、多种因素参与的复杂过程，主要有肿瘤细胞基底膜降解、细胞基质的渗透、继发性生长和转送等病理过程[1]。CD147是隶属于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白(immumoglobulin superfaminly，IGSF)，又被称为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子，存在于人体众多的组织细胞膜表面。大量研究发现，多种恶性肿瘤细胞中都可见CD147高表达，并且CD147与肿瘤的生长增殖、转移浸润有密切关系；CD147可通过刺激肿瘤细胞临近的纤维母细胞大量分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，进而促进肿瘤的浸润、转移和侵袭；CD147还能通过促进糖酵解的作用来参与细胞的能量代谢，在一定程度上对肿瘤细胞起到保护作用[2]。现就CD147与恶性肿瘤治疗关系的研究进展综述如下。

1CD147

1.1CD147的结构CD147是一种相对分子质量为58×103的单链跨膜糖蛋白，其包膜外区有2个IGSF结构域；人类CD147的cDNA编码272个氨基酸残基，其中包括185个氨基酸残基组成的膜外结构域、24个氨基酸残基组成的信号肽、24个氨基酸残基组成的跨膜结构域以及39个氨基酸残基组成的胞浆内结构域[2]。CD147基因由6个外显子和7个内含子组成，基因5′端上游序列有CpG富集岛，但不包含CAAT盒及TATA盒；其中有一段470 bp片段位于CD147基因编码区的上游，能促进CD147基因的转录；CD147有3个N-连接糖基化位点，有不同的糖基化程度，分为高糖基化和低糖基化两种模式，在不同的组织中CD147能发挥不同的作用[3]。有实验证明，只有高糖基化的CD147才有诱导MMPs生成的功能，去糖基化的CD147反而对MMPs有较强的抑制作用[4]。

1.2CD147的分布与功能CD147广泛表达于人体多种组织细胞中(如胸腺细胞、上皮细胞、生殖细胞等)[5]。CD147在正常组织中表达量一般较低，但研究证实，许多肿瘤细胞中CD147均高表达(如皮肤基底细胞癌、黑色素瘤、泌尿系统瘤、乳腺癌、高恶性卵巢癌、骨巨细胞瘤、肺癌、肝内胆管细胞癌、口腔鳞状细胞癌、神经胶质瘤等)[6-7]。CD147在单羧酸转运蛋白的表达及维持代谢平衡中均具有重要的作用，是单羧酸盐运输和发挥生物学功能的必须辅助蛋白；且CD147与缺血性卒中、癌症等疾病也密切相关[8]。研究表明，CD147可与整合素α6β1相互作用从而促进原发性肝癌的浸润[9]。研究证实，CD147在免疫系统的生成、发育、精子的发生、淋巴细胞应答等方面亦具有重要的功能[10]。

2CD147与肿瘤

2.1CD147的作用机制CD147促进肿瘤浸润、转移的机制，国内外已有很多研究，其机制可能为：①CD147通过诱导肿瘤新生血管生成来促进肿瘤细胞的生长；②CD147通过刺激成纤维细胞分泌MMPs，从而增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力；③CD147能减少肿瘤细胞的前凋亡蛋白聚集，进而使肿瘤细胞抵抗细胞失巢凋亡的能力增强[11]。

2.1.1诱导肿瘤新生血管生成肿瘤新生血管的形成是一个多因素调节的过程，其中主要的调节因子是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)；有学者根据CD147与MMPs及VEGF之间的关系发现了一个肿瘤新生血管的形成途径，即CD147能够通过直接或间接地影响使VEGF和MMPs在肿瘤及肿瘤间质的表达升高，从而促进肿瘤新生血管的形成[12]。CD147在人类乳腺癌中能够通过自身表达高低的变化对VEGF的表达产生影响；通过分别对乳腺癌细胞以及成纤维细胞的培养发现，CD147高表达的同时VEGF的表达亦有上升，而CD147表达下调时MMPs、VEGF的表达都受到抑制[13]。研究表明，CD147促进肿瘤新生血管形成的机制不是通过Jun激酶、丝裂原活化蛋白激酶、p38激酶通路这些途径，而可能是通过磷脂酰肌醇3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶途径，促进VEGF生成进而影响肿瘤血管的生成[14]。Bougatef等[15]通过对黑色素细胞瘤的研究发现，CD147还能通过低氧诱导因子2α通路增强VEGF的表达使肿瘤新生血管生成。综上所述，CD147在肿瘤血管生成中起到十分关键的作用，有必要对其进行更多深入的研究。

2.1.2CD147分子与MMPs在肿瘤发展过程中最重要的是肿瘤的浸润和转移，也是目前国内外研究关注的热点。肿瘤细胞要转移浸润首先需要突破的就是肿瘤细胞基底膜降解、细胞外基质的渗透。MMPs是一类锌离子依赖的蛋白酶家族，在肿瘤的侵袭、突破基膜的过程中，MMPs作为蛋白水解酶其底物的广谱性尤显重要；研究表明，CD147的高表达能够诱导成纤维细胞生成MMPs增加，而MMPs是肿瘤细胞浸润降解细胞外基质过程最重要的因子，从而导致细胞外生长因子大量释放促进肿瘤的继发性生长和转送[2]。CD147分子刺激MMPs产生一般有3个途径：① 通过丝裂原活化蛋白激酶途径刺激微环境细胞产生MMPs[16]；②通过整合素α3β1之间的相互作用能够介导产生MMPs；③通过D1自身受体介导异型或者同型细胞的嗜同种受体之间的黏附，可促进MMPs的表达生成[17]。一些学者对皮肤黑色素瘤和MMPs关系的研究发现，肿瘤细胞伴随CD147表达对成纤维细胞生成MMPs有刺激作用，而MMPs能够使细胞中的胶原酶保持高溶解活性；其中伴随远处转移的肿瘤细胞中CD147高表达，而没有转移的肿瘤细胞CD147表达较低；在培养的黑色素瘤中加入抗CD147抗体，发现黑色素瘤中纤维母细胞生成MMPs的量明显降低[18]。CD147通过促进MMPs的生成在肿瘤的浸润、转移和扩散中起非常重要的作用；CD147分子在刺激成纤维细胞分泌MMPs后能与MMPs相互结合，在肿瘤细胞的表面形成一种致密的复合物，这种复合物可以对MMPs起到浓缩、促进MMPs集聚在肿瘤细胞周围的作用，有利于MMPs在肿瘤细胞的转移、扩散中发挥作用[19]。

2.1.3诱导抑制肿瘤细胞凋亡锚着非依赖性生长的能力提示肿瘤细胞抵抗细胞离开细胞基质后引起凋亡的能力(即抵抗失巢凋亡的能力)；研究表明，CD147分子具有保护肿瘤细胞免受失巢凋亡，增强肿瘤细胞锚着非依赖性生长能力的作用[17，20]。CD147能减少肿瘤细胞的前凋亡蛋白(属于Bim-Bcl-2蛋白家族)聚集，进而使肿瘤细胞抵抗细胞失巢凋亡的能力增强,并且CD147还能通过透明质烷使肿瘤的耐药性增强[14]。

2.2CD147在肿瘤诊断、治疗、预后中的作用

2.2.1CD147在肿瘤诊断中的作用近来有一些研究提出将CD147作为一种新的肿瘤标志物用作早期肿瘤的诊断。Newman等[21]发现，荧光标记的抗CD147抗体能与头颈部肿瘤细胞表面的CD147结合，由于头颈鳞状细胞癌细胞的异种移植物细胞能过度表达CD147，此种方法有助于通过荧光成像探测发现患早期头颈部鳞癌的患者；CD147还可用于诊断根治性前列腺切除术后微小癌细胞的转移和微小前列腺肿瘤细胞的转移。Mamori等[22]研究证实，CD147在早期肝癌组织中的表达量明显高于正常肝组织，此发现有助于对早期肝癌的发现和诊断，最好的预期效果是能够诊断直径<15 mm的早期肝细胞癌。CD147还可作为肿瘤分期、分级的重要参数，Reimers等[23]认为CD147可以用作乳腺癌分级的参数；Tsai等[24]研究发现，CD147在肝细胞癌中的高表达程度与肿瘤的分期及TNM分级相关。

2.2.2CD147与肿瘤治疗的关系当前CD147在肿瘤生长增殖和转移浸润过程中的作用及其对肿瘤治疗的价值是人们关注的热点。Chen等[25]将131I标记的CD147单克隆抗体(单抗)进行了多中心的临床试验，取得了一定的效果。Xu等[26]通过研究发现，Hab18能够封闭其相对应的靶分子(hab18G/CD147)，可以用做肝癌治疗性的单抗，对治疗肝癌发挥作用；据此合成131I交联的基因工程单抗药物利卡汀，通过临床研究证实其对治疗肝癌、抑制癌细胞的转移浸润有显著的治疗效果，目前临床上已在大量应用[26]。有研究通过对胰腺癌体内及体外模型的研究证实，抑制CD147基因的表达可抑制乳酸盐的转运和肿瘤的恶性能力，这表明抗CD147抗体可作为治疗胰腺癌的一种分子靶向药物[27]。相关研究表明，高表达的CD147可促进肿瘤细胞糖酵解，加速恶性黑色素瘤的进展，Baba等[28]应用小干扰RNA干扰CD147的表达，发现肿瘤细胞中CD147低表达造成肿瘤细胞糖酵解途径损伤，使肿瘤细胞对乳酸的释放和摄取障碍，最终造成肿瘤细胞凋亡。通过对头颈部肿瘤的研究，发现应用CD147分子单抗能够减慢头颈部肿瘤的进展，并且在化疗效果的比较中，化疗联合使用CD147单抗组明显优于单纯化疗组；通过观察对比两组的肿瘤细胞凋亡数，可以发现抗CD147单克隆抗体组凋亡数大为增加；通过免疫组织化学得出的实验数据，证实了CD147能够使肿瘤细胞中的凋亡蛋白被大量激活；这些实验有力的证明了CD147单抗具有促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖的作用，并且可以成为一种治疗头颈部肿瘤的新型靶向药物[29-30]。

2.2.3CD147在肿瘤预后中的作用有研究回顾统计了胆管细胞癌、肝癌、胆囊癌、唾液腺导管癌、肾癌、膀胱癌、急性白血病、肺癌等癌症患者的生存率与CD147表达的关系，发现CD147在肿瘤上皮细胞以及原发性肿瘤基质外细胞中的高表达提示预后不良[31]。这说明CD147有望作为一种新型的用于判断恶性肿瘤预后的标志物。但是CD147的表达是否能够直接判断患者的预后，还需要进一步的研究证实。

3小结

肿瘤治疗的关键是抑制肿瘤细胞的浸润转移。CD147对肿瘤细胞浸润过程中黏附、降解、移动的每一步都发挥了非常重要的作用，因此研究CD147与肿瘤的关系对肿瘤治疗具有重大意义。目前CD147分子单抗对肿瘤的治疗已取得了初步成果，相信随着研究的逐渐深入，CD147有望成为一些肿瘤的早期诊断、临床治疗、评价预后的重要指标，为临床治疗肿瘤提供新的方法和手段。

参考文献

[1]Si AI，Huang L，Xu J，etal.Expression and localization of extracellular matrix metalloproteinase inducer in giant cell tumor of bone[J].J Cell Biochem, 2003，89(6):1154-1163.

[2]Biswas C,Zhang Y,DeCastro R,etal.The human tumor cell-derived collagenase stimulatory factor (renamed EMMPRIN) is a member of the immunoglobulin superfamily[J].Cancer Res，1995，55(2):434-439.

[3]Papadimitropoulou A,Mamalaki A.The glycosylated IgⅡ extracellular domain of EMMPRIN is implicated in the induction of MMP-2[J].Mol Cell Biochem，2013，379(1/2):107-113.

[4]Huang W,Luo WJ,Zhu P,etal.Modulation of CD147-induced matrix metalloproteinase activity:role of CD147N-glycosylation[J].Biochem J，2013，449(2):437-448.

The Relationship between CD147and Malignant Tumor Treatment

GUXin1,YIWei-min2a,PENGChuang2b.

(1.DepartmentTwoofSurgery,ChangdeTraditionalChineseMedicineHospital,Changde415000，China； 2a.DepartmentTwoofHepatobiliarySurgery, 2b.DepartmentOneofHepatobiliarySurgery,People′sHospitalofHunanProvince,Changsha410006，China)

Abstract：The expression of CD147 raises significantly in many malignant tumors.Many studies have shown that CD147 can facilitate the invasion of malignant tumors via stimulating matrix metalloprotease(MMP) production and play an important role in growth,invasion,and metastasia of tumors.Through a lot of research of the mechanism of CD147 effect on tumor cell growth,proliferation,invasion and metastasis,we tried to find some new methods in tumor diagnosis,auxiliary treatment and prognosis judgment of these tumor,and have achieved certain results.The relationship between CD147 and tumor has been a focus of the research in recent years.Here is to make a review of the progress in the research of the correlation between CD147 and treatment for malignant tumors.

Key words：Tumour； CD147； Mmatrix metalloproteinase

基金项目：湖南省科技厅课题(2012FJ4105)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.006

中图分类号:R730.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0399-03

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-09-09编辑：鲍淑芳