姜黄素在胰腺癌治疗中的研究进展

袁　芳(综述)，李文哲(审校)

(兰州军区乌鲁木齐总医院放疗科，乌鲁木齐 830000)



姜黄素在胰腺癌治疗中的研究进展

袁芳(综述)，李文哲※(审校)

(兰州军区乌鲁木齐总医院放疗科，乌鲁木齐 830000)

摘要：胰腺癌是一种恶性程度极高，诊断、治疗困难的消化道肿瘤，且其治疗手段局限，效果欠佳，严重威胁着人们的生命健康。姜黄素是从植物姜黄根茎中提取出的黄色粉末，能与多个靶分子相互作用，参与调控肿瘤生长和发展过程中的多条通路，是较为有效的抗肿瘤药物。该文通过国内外研究现状，介绍姜黄素及其类似物对肿瘤细胞，特别是胰腺癌细胞的抗癌作用及相关机制，阐述姜黄素在增强肿瘤细胞放射敏感性方面的作用。

关键词：胰腺癌；姜黄素；调控；凋亡

胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗困难的消化系肿瘤，其中位生存时间<6个月[1]，是病死率极高的十大恶性肿瘤之一，在欧美国家其病死率位居第4位[2]。我国胰腺癌发病率和病死率近年来呈明显上升趋势，其中农村地区上升明显，城市地区上升速度略缓，至2015年总体上升趋势有所减缓，但短期内胰腺癌仍是主要癌症[3]。胰腺癌早期确诊率低，85%的胰腺癌患者就诊时已属晚期，手术难度大、化疗效果不理想，5年生存率<1%，预后很差，且呈现年轻化趋势[4-6]。每年死于胰腺癌的人数超过20万[5]。姜黄素是一种氧自由基清除剂和氧供体，有抗氧化和促氧化双重活性。现就姜黄素在胰腺癌治疗中的研究进展予以综述。

1姜黄素概述

在东南亚的饮食和一些医学典籍中能见到姜黄素的踪影[6-7]。研究表明，姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗人类免疫缺陷病毒、保护肝脏和肾脏、抗纤维化等作用[8]。其除具有抗氧化和促氧化双重活性外，还有抗肿瘤、预防化学物致癌等多种生物学功能,尤其是作为一种具有良好发展前景的抗癌活性物质，其抗肿瘤作用日益受到人们的关注[9]。姜黄素的化学防癌作用和抑制生长活性已被用于对抗多种肿瘤细胞系，包括已报道的耐药肿瘤细胞系[10]。姜黄素能与多个靶分子相互作用，参与调控肿瘤生长和发展过程中的多条通路，是目前较为有效的抗肿瘤药物[11]。

2姜黄素的抗癌作用及机制

肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感，导致细胞凋亡少，无限增殖，进一步导致血管增生及组织侵袭、转移。因此，诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞生长是治疗肿瘤的两种最直接的手段，也是目前研究的热点[12]。姜黄素能与多达33种蛋白质发生作用，包括硫氧还原蛋白还原酶、环加氧酶2、蛋白激酶C、脂肪氧合酶5以及微管蛋白；被调控的靶向分子包括转导因子、生长因子及它们的受体、细胞因子、酶类以及基于调控细胞增殖的凋亡[13]。姜黄素对乳腺癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌等大部分肿瘤细胞有抑制作用，并且在体内外的动物实验中均表现出很好的抗癌效果[10]。姜黄素通过激活肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞生长达到诱导细胞凋亡的目的。Xu等[14]的研究显示，姜黄素通过抑制甲状腺癌细胞系FTC-133 的磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，阻断蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)信号通路，降低基质金属蛋白酶1/7和环加氧酶2蛋白表达，从而抑制肿瘤细胞生长、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡。Guo等[15]的研究表明，姜黄素通过阻碍Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活而抑制急性单核细胞白血病细胞系THP-1的细胞增殖。Lu等[16]的研究认为，姜黄素可以抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和侵袭，并诱导细胞周期G0/G1期阻滞；转移相关蛋白1的过度表达对细胞的侵袭和转移起重要作用，姜黄素可抑制非小细胞肺癌细胞转移相关蛋白1的表达。Anand等[11]的研究表明，姜黄素可通过调控细胞周期、细胞凋亡及细胞增殖等通路上的蛋白或基因产物来干扰或阻断细胞信号转导通路，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Chakraborty等[17]的研究证实，姜黄素可抑制骨桥蛋白诱导的血管内皮生长因子的表达和肿瘤血管生成，表明姜黄素抑制血管形成可能是其抗肿瘤的机制之一。此外，姜黄素还能诱导肿瘤细胞发生自噬作用。自噬可以导致细胞死亡、限制细胞数量，或降低DNA的突变率，以防止肿瘤形成。Yamauchi等[18]首次证实，姜黄素可以诱导胸膜恶性间皮瘤细胞系ACC和MESO-1自噬，最终导致细胞死亡，为姜黄素诱导细胞死亡提供了新的理论依据。

3姜黄素的放射增敏作用

姜黄素不仅有对抗肿瘤细胞生长的作用，一些基础性实验研究发现姜黄素对多种肿瘤细胞有放射增敏作用。Khafif等[19]的研究显示，给予一定浓度的姜黄素干预、照射后，鳞癌细胞克隆形成率降低，提示姜黄素联合放疗可增加鳞癌的放射敏感性。曹璋等[20]在细胞系cNE-2的实验中得到了相似的结论，姜黄素干预后细胞克隆形成率降低，放射敏感性增加。近年来学者对姜黄素的放射增敏作用进行了研究，初步证实姜黄素通过调节细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡、影响信号转导通路等发挥放射增敏作用；促使肿瘤G1/S期细胞进入并停留在G2/M期，是提高肿瘤放射敏感性的一个重要途径[21]。李刚等[22]研究证实，ACHN细胞经姜黄素干预后，G2/M期细胞比例明显高于单纯药物组和单纯放射组，说明姜黄素对ACHN细胞的放射增敏作用与其影响细胞周期分布，导致细胞周期阻滞因素有关。

4姜黄素对胰腺癌细胞的作用研究

姜黄素及其类似物对胰腺癌细胞的作用至今尚未被完全揭示出来，但普遍认为主要是下调基因表达、生长抑制和诱导肿瘤细胞凋亡、调控多种信号转导通路和癌基因的表达[23]。Sun等[24]的研究表明，姜黄素改变了微RNA(microRNA，miRNA)在人体胰腺细胞的表达，上调了miRNA-22，下调了miRNA-199a，miRNA表达的调控可能是姜黄素重要的生物作用机制。姜黄素可上调半胱天冬酶家族蛋白，下调抗凋亡基因(Bcl-2和Bcl-X)，同时互补DNA微阵列分析发现了姜黄素和肿瘤细胞在基因水平上的分子反应机制[25]。Wang等[26]研究发现，姜黄素和异黄酮联合应用能明显抑制胰腺癌细胞生长并诱导细胞凋亡，且效果优于两者单独应用的效果，其原因可能部分归因于Notch-1和核因子κB信号通路被抑制。经常在胰腺癌中表达的Wilms肿瘤基因1(wilms tumor gene 1,WT1)与细胞的增殖相关，在姜黄素与胰腺癌PANC-1细胞系作用中，WT1在信使RNA和蛋白质中的表达明显下降，且表现出一定的浓度相关性[27]。吉西他滨是胰腺癌临床一线广泛使用的肿瘤化疗药物，但是胰腺癌细胞的耐药性使其作用效果明显下降，一些其他类似化疗药物对胰腺癌也表出现类似的特性。在姜黄根提取有机超临界萃取物单独使用及与吉西他滨联合使用的实验中，通过两种胰腺癌细胞系(BxPC3、PNAC-1)研究其对肿瘤细胞的毒性反应，结果表明，虽然两种细胞系中吉西他滨的半抑制浓度值均小于姜黄根提取物，但有30%～48%的胰腺癌细胞，即使吉西他滨浓度>0.27 mmol/L 仍然具有抗药性；相比之下，姜黄根提取物在浓度达到0.135 mmol/L后，诱导细胞死亡可达到96%[28]。Ponnusamy等[29]研究指出，双去甲氧基姜黄素能抑制人体胰腺α淀粉酶的激活，双去甲氧基姜黄素异丙醇提取物的活性导向分离在猪和人体胰腺作为α淀粉酶的抑制剂，半抑制浓度值分别为0.026 mmol/L和0.025 mmol/L。转化生长因子β1诱导的上皮间质细胞转化与肿瘤细胞的侵入、转移及药物的耐药性有关。在转化生长因子β1刺激胰腺癌细胞PANC-1的上皮间质细胞转化实验中，姜黄素能明显阻碍转化生长因子β1的侵入和转移，同时也能阻碍肿瘤细胞的增殖[30]。Youns和Fathy[31]的研究表明，在基因表达的抗增殖和调控作用中，姜黄素诱导肿瘤细胞生长停滞和凋亡，特别是在高表达的环加氧酶2细胞系，通过上调外部信号通路来调控姜黄素对胰腺癌肿瘤细胞的生长和抑制。

5姜黄素类似物对胰腺癌细胞的作用研究

虽然姜黄素在胰腺癌肿瘤细胞生长抑制上表现出一定的潜在前景，但由于其分子结构的特殊性，导致其水溶性不高，生物半衰期较短，口服后生物药效不高。为克服以上问题，产生了姜黄素合成类似物、胡椒碱等辅助物质。Mach等[32]研究了脂类姜黄素对胰腺癌异种移植小鼠模型的最小有效剂量和最佳药物定量计划，发现在皮下注射MiaPaCa-2 细胞的雌性乙基裸鼠，当剂量达到20 mg/kg时，与对照组相比能最大限度地抑制肿瘤生长，达到52%，且在所有剂量下均没有观察到不良反应。由此建议，脂类姜黄素的前期临床试验最小有效剂量为20 mg/kg。人体胰腺癌异种移植的无胸腺大鼠模型中，注射的纳米姜黄素能有效抑制皮下原发肿瘤生长，与吉西他滨联用后，效果强于单药；这种联合作用消除了胰腺癌在垂直方向上的转移，通过减弱核因子κB通路作用明显抑制肿瘤细胞生长[33]。在姜黄素类似物和姜黄素对5种胰腺癌细胞影响的实验中，类似物降低细胞活性的能力优于姜黄素；同时，姜黄素类似物可抑制信号转导物磷酸化，抑制转录因子3及Akt的激活[34]。

6姜黄素在胰腺癌治疗中的应用

胰腺癌细胞实验研究证明了姜黄素对于胰腺癌治疗的可行性；姜黄素对于胰腺癌细胞的抗增殖效果可产生与吉西他滨类似的抗癌效果；这些临床前期数据均表明姜黄素可以预防和治疗胰腺癌[35]。用吉西他滨与姜黄素联合作用来评估胰腺癌治疗的效果和可行性，9%的患者出现局部反应，36%的患者病情平稳，55%的患者病情进展[36]。Saif[37]研究表明，每日姜黄素口服量<8 g在胰腺癌治疗中也是有效的。姜黄素对胰腺癌特别是晚期胰腺癌患者的化疗具有一定优势，离体、在体的实验数据表明其可以有效抑制肿瘤细胞的生长，控制肿瘤细胞的侵袭并诱导细胞凋亡，在临床试验中与吉西他滨联合使用能在一定程度上控制胰腺癌生长和转移。

7小结

放疗作为胰腺癌治疗的主要手段之一，在胰腺癌治疗中发挥着不可替代的作用，而放疗的疗效主要取决于肿瘤细胞对射线的敏感性。姜黄素作为一种常用的抗癌药物，能否增加细胞对射线敏感性的研究才刚刚开始，且目前的敏感性研究主要集中在离体培养的肿瘤细胞，包括胰腺癌细胞，而组织和器官方面的研究较少。因此，还需要大量的基础实验来进一步证实。

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Research Progress of Curcumin in Pancreatic Cancer TreatmentYUANFang，LIWen-zhe.(DepartmentofRadiotherapy，UrumqiGeneralHospitalofLanzhouMilitaryRegion,Urumqi830000,China)

Abstract：Pancreatic cancer is a gastrointestinal tumor of high degree of malignancy,with difficult diagnosis and limited treatment,poor effect,so it is a serious threat to people′s life and health.Curcumin is yellow powder extracted from the rhizome of Curcuma longa ,which can interact with a plurality of target molecules,involved in multiple paths of the regulation of tumor growth and development,thus is and effective anticancer drug.Here describes the research status of curcumin and its analogues on tumor cells,especially anticancer effect in pancreatic cancer cells and the mechanisms,to elucidate the role of curcumin in enhancing radiosensitivity of tumor cells.

Key words:Pancreatic cancer; Curcumin; Regulation; Apoptosis

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-06编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.023

中图分类号：R735.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3325-03