转化生长因子β1基因多态性与消化道恶性肿瘤的相关性

杨颖丞，唐小平，喻　林(综述)，陈　庄※(审校)

(1.泸州医学院附属医院医学实验中心，四川 泸州 646000； 2.泸州医学院临床医学院，四川 泸州 646000)



肿瘤医学

转化生长因子β1基因多态性与消化道恶性肿瘤的相关性

杨颖丞1，唐小平1，喻林2(综述)，陈庄1※(审校)

(1.泸州医学院附属医院医学实验中心，四川 泸州 646000； 2.泸州医学院临床医学院，四川 泸州 646000)

摘要：转化生长因子(TGF)β1是TGF-β家族中的一个重要成员，近年来对TGF-β1基因的研究发现，其基因多态性影响蛋白的转录，并与TGF-β1血浆水平相关，在多种疾病的发生、发展中起着重要的调节作用。TGF-β1基因多态性在疾病的发展过程中具有复杂性, 并可能具有人群特异性及疾病特异性，其与食管癌、胃癌，结直肠癌等消化道肿瘤的关系也在不断被研究，但研究结果不一。

关键词：消化道恶性肿瘤； 转化生长因子β1; 基因多态性

随着社会发展的不断进步，近年来，恶性肿瘤发病率日渐升高。据全国癌症调查中心统计，2010年，我国癌症新发病例约309万例，发病率高达235.23/10万人[1]。我国每年因肿瘤死亡的病例占我国居民所有死亡人数的13%，消化道肿瘤在恶性肿瘤发病及死亡中占很大比重[2]。研究证明，食管癌、胃癌等消化道肿瘤与基因的遗传易患性密切相关[3-4]。转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着十分重要的作用。TGF-β基因多态性能影响TGF-β基因的转录、翻译，并导致TGF-β血浆水平的变化，进而影响肿瘤疾病的发生、发展，现就TGF-β1基因多态性与消化道肿瘤的关系予以综述。

1TGF-β1的生物学特性及与肿瘤的关系

人类组织细胞中存在TGF-β1、TGF-β2、TGF-β33种类型，其中TGF-β1所占比例最高(>90 %)，活性也最强，它们分别由不同的基因编码，主要由多种细胞(如淋巴细胞、血小板、巨噬细胞等)合成，具有组织特异性[5]。在细胞表面有3种与TGF-β相结合的蛋白受体，它们分别被称作Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型TGF-β受体。TGF-β活化后，与靶细胞膜上这些受体结合，通过细胞质内存在的一种特异的细胞内信号转导蛋白Smad家族向细胞核产生信号转导，影响着特殊基因的转录阶段,促进信使RNA的翻译并稳定它的形成，从而发挥生物学效应。TGF-β/ Smads 信号通路在恶性肿瘤的发生、发展过程中起到双重调节作用, 在生理状态下, 抑制细胞增殖、启动细胞分化诱导凋亡，从而抑制恶性肿瘤的发生；在肿瘤的进展期,则能促进恶性肿瘤的侵袭和转移[6]。TGF-β基因氨基酸编码区控制着TGF-β前体蛋白的表达，其基因位点发生变异可影响TGF-β蛋白的合成，导致循环中TGF-β浓度改变；或者影响其信号肽的表达而导致TGF-β前体不能正常跨内质网膜，从而影响其浓度；或影响潜在相关多肽的合成导致TGF-β前体蛋白不能正常水解释放成熟TGF-β，影响其功能[7]。

2TGF-β1的基因多态性位点

TGF-β1基因定位于染色体19q13，含7个外显子和6个内含子。目前对TGF-β1的研究最为广泛。目前已经确认至少存在10个TGF-β1基因多态性位点，分别是-988(C>A)、-800(G>A)、-509(C>T)、+72(insC)、condon10(Leu>Pro)、condon25(Arg>Pro)、condon47(Gly>Glu)、condon263(Thr>Ile)、condon327(Thr>Pro)、713-8delC[8]。

3TGF-β1的基因多态性与消化道肿瘤

3.1食管癌食管癌的形成十分复杂，从细胞的增殖、凋亡的抑制，到肿瘤基质和肿瘤周围血管的形成等多个方面。而这些方面又受到多种因素的调控，其中细胞因子对食管癌的作用日益受到人们的重视。文献报道，食管癌患者血TGF-β1水平高于正常人群[9-10]。而Dunning等[11]的体外研究发现,TGF-β1的codon10位点的改变能够增加其分泌,增加食管癌的发病风险。唐任光等[12-13]对118例食管癌患者和130例健康人TGF-β1基因多态性进行比较后发现，+ 915G/C、-509C/T 位点各等位基因及基因型频率在食管癌组和正常人群中的分布差异有统计学意义，而-800G/A、+869T/C位点基因多态性在两组人群中的分布差异则无统计学意义。但有研究对河南、江苏淮安等地人群研究发现, 携带基因型-509CT/TT 的个体患食管癌风险降低[14]。此外,文献报道TGF-β1基因869T/C多态性与广西地区食管癌发病无关[12]；但在河南人群中，携带TC和CC基因型的个体患食管癌的风险明显增加[15]。因此，目前对于TGF-β1基因多态性与食管癌的关系研究较少，不同地区研究结果不尽一致，仍需扩大样本量更加深入研究。

3.2胃癌胃癌的发生、发展是一个多因素、多基因作用的复杂过程。程志芬等[16]检测110例胃癌、57例正常胃黏膜组织中TGF-β1蛋白的表达发现，TGF-β1在胃癌组织中的表达高于正常胃黏膜组织。同时，体外研究证明，TGF-β1一些单核苷酸多态性位点的突变直接改变TGF-β1在血清中的分泌[11]。有研究发现TGF-β1中C-509T和T+869C基因多态性可能与中国人群胃癌遗传易患性相关，胃癌患者的家庭成员患胃癌的概率比普通人群大约高3倍[17]。另外，陈斌等[18]对中国人群中648例胃癌及781例正常对照中TGF-β1-509C/T位点基因分型发现，携带TGF-β1-509C/T等位基因(CT/CC)发生胃癌的风险较TT基因型显著降低，TGF-β1-509C/T基因多态性可能降低胃癌的发病风险。对广东地区的研究发现，虽然胃癌病例组血清中TGF-β1水平增高，但TGF-β1+915位点G/C等位基因频率及基因型频率在病例组和对照组的分布差异无统计学意义[19]。TGF-β1基因多态性与胃癌的相关性目前研究较少，不同地区的研究结果也存在争议，胃癌的发生、发展机制是否与TGF-β1基因多态性相关，目前尚不十分明确。有研究证明，在胃癌的发生、发展过程中炎症的激发和持续对胃癌的发生、发展具有重要生物学意义，能够促进胃癌的进展[20]。炎症虽然没有太多的特异性,但是超过20%的肿瘤病理过程均有炎症反应，在多数肿瘤的病理组织学研究中可以见到炎症反应。研究发现，炎性因子白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α水平对胃癌病情的判断有一定参考价值[21]。TGF-β作为一种炎性抑制因子，其炎性因子水平是否与胃癌中炎症相关受到密切关注。胃癌发病虽然与遗传易患性密切相关，但是却离不开环境与其他因素的交织作用，TGF-β1在胃癌患者血清中水平虽然增高，但是其基因多态性与胃癌的相关性还有待进一步证实。

3.3贲门癌贲门癌的临床症状与食管癌相似,我国学者以往将其归类为食管癌；西方国家将其归为食管胃交界部腺癌(Ⅱ型)。由于贲门癌和食管癌及胃癌的高度一致性,因此其发病地域分布具有一致性，发病机制也离不开环境与遗传因素的交互作用。研究发现，中国北方人群贲门癌患者血清中TGF-β1水平显著高于健康人，TGF-β1基因C-509T多态性位点的基因型和等位基因型频率在贲门癌组和健康对照组间的分布存在差异，TGF-β1基因启动子区C-509T位点T等位基因可能是中国北方人群贲门癌的遗传易患基因[22]。同样的研究也发现贲门癌患者组T+869C位点C等位基因可能是贲门腺癌的遗传易患基因，而G+915C和C+788T 位点的突变等位基因的比率虽然都>1%，但其基因型和等位基因型频率在贲门腺癌组和对照组间的分布差异无统计学意义[23]。在郭炜[22]的研究中TGF-β1基因启动子区C-509T位点健康对照组人群的CC基因型频率为34.2%，与同样研究中国北方人群的李涛(34.2%)[17]的研究结果较相似，而与研究南方人群等的研究结果(25.7%)[14]却相差较远，提示在基因的多态性研究中即使同一种族也有可能存在地区差异。TGF-β1基因多态性与贲门癌的关系不尽相同，不同地区同一位点基因型和基因频率也存在差异，TGF-β1基因多态性是否与贲门癌的发生相关还需要进一步扩大样本及地域进行研究。

3.4结直肠癌大量流行病学研究已经揭示多种环境因素与结直肠癌发病密切相关，但结直肠癌的发生、发展是一个多步骤、多阶段、环境因素和遗传因素相互作用的复杂过程[24]。有分析表明，遗传因素决定了个体对结直肠癌的易患性[25]。全基因组关联性研究确定了11个与结直肠癌发病风险密切相关的常见低外显性单核苷酸多态性位点，其中5个位于TGF-β信号转导相关基因[26]，而TGF-β基因某些位点的突变直接影响血清中TGF-β的表达水平，从而影响TGF-β的信号转导，对结直肠癌的发生、发展造成影响。研究表明，TGF-β1的过表达与大肠癌侵袭转移密切相关[27]。国外研究发现，以色列白种人中大肠癌患者TGF-β1基因-509C/T位点等位基因频率及基因型频率均显著降低[28]。余玉红和陈出新[29]及Qi等[30]对中国上海大肠癌患者的研究发现，TGF-β1基因-509C/T 多态性与大肠癌的患病风险及大肠癌的预后无关，而唐任光等[31]对中国广西地区结肠癌患者的研究结果却发现，TGF-β1基因-509C/T多态性与结直肠癌的发病具有相关性，携带T等位基因的个体可能通过促进TGF-β1的高度表达进而增加结直肠癌的患病风险。同样对广西人群中TGF-β1基因-800G/A多态性与结直肠癌患的研究中发现，TGF-β1基因-800G/A位点多态性与结直肠癌的患病风险无关[32]。TGF-β1基因-509C/T位点目前已有很多报道，但是TGF-β1基因-509C/T多态性在不同种族以及同一种族不同地区的人群中与结直肠癌的相关性有很大差异，虽然TGF-β1可能与结直肠癌的遗传易患性相关，但是TGF-β1基因多态性是否能影响结直肠癌的发生、发展还需要得到进一步证实。

4结语

TGF-β的来源及分子结构、受体及信号转导通路、生物学功能及与肿瘤发生的关系已比较明确，而TGF-β1基因多态性与消化道恶性肿瘤相关性的研究结果仍然存在分歧。这些分歧可能与环境影响、种族差异和疾病遗传异质性等诸多因素有关。同时，TGF-β1基因-988(C>A)、condon47(Gly>Glu)、condon263(Thr>Ile)等位点多态性与消化道恶性肿瘤的相关性研究较少或缺乏研究。因此，进一步加强对TGF-v基因其他位点的研究，以及联合其他炎性因子，如白细胞介素6、白细胞介素10等，探讨其与消化道恶性肿瘤的相关性是否具有一致性，将对消化道肿瘤的预防及基因治疗有重要意义。

参考文献

[1]陈万青,张思维,曾红梅,等.中国2010 年恶性肿瘤发病与死亡[J].中国肿瘤,2014,23(1):1-10.

[2]胡伟,潘恩春,张芹,等.淮安市2009-2011年居民主要恶性肿瘤发病死亡分析[J]. 现代预防医学, 2014,45(5):834-838.

[5]Miyazono K,Kusanagi K,Inoue H.Divergence and convergence of TGF-beta/BMP signaling[J].J Cell Physiol,2001,87(3):265-276.

[6]李志章,李钦.TGF-β/Smads 信号通路及其在肿瘤中的作用[J].医学综述, 2011,17(6):847-849.

[7]Yokota M,Ichihara SLT-L,Nakashima N,etal. Association of a T29 > C polymorphism of the transforming growth factor-β1gene with genetic susceptibility to myocardial infarction in Japanese[J]. Circulation,2000,101(24):2783-2787.

[8]季鑫. TGF-β1基因单核苷酸多态性与疾病的关系[J].现代免疫学,2009,29(2):165-168.

[9]唐任光,韦叶生,陈宏明,等. 食管癌患者血清TGF-β1水平的监测及临床意义[J]. 重庆医学,2010,9(3):322-323.

[10]Klover P,Hennighausen L.Postnatal body growth is dependent on the transcription factors signal transducers and activators of transcription 5a/b in muscle:a role for autocrine/paracrine insulin-like growth factor I[J].Endocrinology,2007,148(4):1489-1497.

[11]Dunning AM,Ellis PD,McBride S,etal.A transforming growth factorbeta1 signal peptide variant increases secretion in vitro and is associated with increased incidence of invasive breast cancer[J].Cancer Res,2003,63(10):2610-2615.

[12]唐任光,韦叶生,潘小炎.转化生长因子β1基因869T/C、915G/C多态性与食管癌关系的研究[J].中华微生物学和免疫学杂志,2006,26(5):468-471.

[13]唐任光,龙显科,袁锡华,等. TGF-β1基因启动子-800G/A、-509C/T多态性与食管癌的研究[J].中国免疫学杂志,2005,21(2):124-126.

[14]Jin G,Deng Y,Miao R,etal.TGFB1 and TGFBR2 functional polymorphisms and risk of esophageal squamous cell carcinoma:a case-control analysis in a Chinese population[J].J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(3):345-351.

[15]Wei YS,Xu QQ,Wang CF,etal.Genetic variation in transforming growth factor-beta1 gene associated with increased risk of esophageal squamous cell carcinoma[J].Tissue Antigens,2007,70(6):464-469.

[16]程志芬,孙凤丹,张金,等.胃癌组织中TGF-β1、TGF-βRⅡ、Smad2 /3 和CDC25 蛋白的表达及其临床意义[J].临床与实验病理学杂志,2011,27(10):1044-1047.

[17]Li T,Cao BW,Dai Y,etal.Correlation of transforming growth factor beta-1 gene polymorphisms C-509T and T869C and the risk of gastric cancer in China[J]. J Gastroenterol Hepatol,2008,23(4):638-642.

[18]陈斌,曾志荣,柯斌,等. TGF-β1-509C/T基因多态性与不同中医证型胃癌关系的研究[J].广州中医药大学学报,2011,28(4):339-343.

[19]陈出新,余玉红,张嘉.转化生长因子β1G915C基因多态性与胃癌的相关性研究[J].实用预防医学杂志,2012,17(6):1057-1059.

[20]Colotta F,Allavena P,Sica A,etal.Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer:links to genetic instability[J].Carcinogenesis,2009,30(7):1073-1081.

[21]王昌国,聂洁伟.胃癌患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平变化及意义[J].山东医药,2010,50(26):60-61.

[22]郭炜,单保恩,张超,等.转化生长因子β1基因启动子区基因多态性与贲门腺癌发病风险的关联研究[J].肿瘤,2010,30(7):596-602.

[23]郭炜,单保恩.转化生长因子β1基因T869C、G915C和C788T多态性与贲门腺癌发病风险的关系[J].癌变 畸变 突变,2010,22(4):255-260.

[24]刘丽.TGFβ信号网络基因遗传变异与结直肠癌发生、发展风险的分子流行病学研究[D].武汉:华中科技大学,2011.

[25]Butterworth AS,Higgins JP,Pharoah P.Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history:a meta-analysis[J].Eur J Cancer,2006,42(2):216-227.

[26]李敏惠,袁杰,李华,等.转化生长因子β1基因多态性与结直肠癌相关性的M eta分析[J].医学研究生学报,2011,24(8):803-807.

[27]郭新珍,李怀斌,杨玉秀,等. TGF-β1、TβRⅡ及cyclinD1在大肠癌的表达及其意义[J].肿瘤防治研究,2005,32(1):33-34.

[28]Amirghofran Z,Jalali SA,Ghaderi A,etal. Genetic polymorphism in the transforming growth factor beta1 gene (-509 C/T and -800 G/A) and colorectal cancer[J]. Cancer Genet Cytogenet,2009,190(1):21-25.

[29]余玉红,陈出新.转化生长因子β1-509C/T基因多态性与大肠癌的关系[J]. 临床内科杂志,2010,27(7):490-493.

[30]Qi P,Ruan CP,Wang H,etal.-509C>T polymorphism in the TGF-β1gene promoter is not associated with susceptibility to and progression of colorectal cancer in Chinese[J].Colorectal Dis,2010,12(11):1153-1158.

[31]唐任光,韦道文,吕建生,等.转化生长因子β1基因-509C/T多态性与结直肠癌关系的研究[J].中国实验诊断学,2012,16(8):1398-1400.

[32]韦良宏,陈凤坤,谭宗群,等.转化生长因子β1基因多态性与结直肠癌关系的研究[J].肿瘤,2007,27(5):383-385.

《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

Correlation between Gene Polymorphisms of Transforming Growth Factor β1and Malignant Tumor of Digestive TractYANGYing-cheng1,TANGXiao-ping1,YULin2,CHENZhuang1. (1.ExperimentalMedicineCenter,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China; 2.CollegeofClinicalMedicine,LuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:The transforming growth factor(TGF) β1is an important member in TGF-β family. In recent years, it is reported that there are gene polymorphisms of TGF-β1，and it affects genetic transcription, and is associated with the plasma levels of TGF-β1,so that it plays an important role in a variety of diseases. However，its role in the disease process is complex,and it may be population specific and disease-specific. The relationship between gene polymorphisms of TGF-β1and digestive tract cancer，such as esophageal cancer, gastric cancer, and colorectal cancer, are also studied constantly,though the results differ.

Key words:Malignant tumor of digestive tract； Transforming growth factor-β1; Gene polymorphisms

收稿日期：2015-01-12修回日期：2015-04-14编辑：相丹峰

基金项目：四川省科学技术厅与泸州市人民政府、泸州医学院联合科研专项资金(14JC01283-LH11)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.017

中图分类号：R735

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3310-03