亚临床甲状腺功能减退症与2型糖尿病及其慢性并发症相关性研究进展

田林玉(综述)，陈晓蕾，柯亭羽(审校)

(1.昆明医科大学第二附属医院老年内分泌科，昆明 650101； 2.昆明市第一人民医院内分泌科，昆明 650011)

亚临床甲状腺功能减退症与2型糖尿病及其慢性并发症相关性研究进展

田林玉1△(综述)，陈晓蕾2，柯亭羽1※(审校)

(1.昆明医科大学第二附属医院老年内分泌科，昆明 650101； 2.昆明市第一人民医院内分泌科，昆明 650011)

摘要：糖尿病患者中甲状腺疾病的发病率明显升高，其中以亚临床甲状腺功能减退症(SCH)最为常见。SCH及其危害越来越受到重视，最近颁布的《甲状腺疾病防治指南》着重阐述了SCH对血脂异常、动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的影响，并认为SCH是心血管疾病发生的危险因素。另外，SCH不仅与2型糖尿病密切相关，而且对糖尿病慢性并发症的进展也发挥着重要的影响。

关键词：2型糖尿病；亚临床甲状腺功能减退症；糖尿病慢性并发症

糖尿病和甲状腺疾病是内分泌代谢系统中最常见的两大类疾病。近年来，糖尿病发病率逐年上升，在全球呈流行趋势，给社会带来沉重的经济负担，根据世界卫生组织的统计数据，目前全球糖尿病患者为3.47亿人，糖尿病易诱发相关并发症，尤其是2型糖尿病,糖尿病的大血管和微血管等慢性并发症是糖尿病患者致残、致死的主要原因[1]。亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism,SCH)是一种表现为促甲状腺激素升高，而三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素水平正常，且无明显临床症状的病理状态。2型糖尿病易伴发甲状腺功能异常中的SCH，现就 2型糖尿病与甲状腺疾病之间的关系、SCH对血糖、血脂代谢的影响以及对2型糖尿病慢性并发症发生、发展的影响和机制进行综述。

1糖尿病与甲状腺疾病的关系及可能的机制

1.1糖尿病与甲状腺疾病的关系糖尿病是胰岛素分泌不足所致的机体代谢紊乱综合征。研究表明，2型糖尿病患者存在除胰岛素外的多种激素分泌的异常，其中2型糖尿病伴随甲状腺激素的异常引起较大关注[2]。国外有研究表明，甲状腺功能异常在一般人群中的患病率为5%～8%，而在糖尿病患者中的患病率为13%～32%[3-5]，其在糖尿病患者中的发生率是非糖尿病人群的2～3倍[6]。甲状腺功能异常包括甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症和SCH。在糖尿病人群中的甲状腺功能异常以SCH最常见[7]，占全部甲状腺功能异常的40%以上[8]。有研究认为，随着年龄的增长、病程的增加，2型糖尿病患者中SCH的发生率逐渐增高，其中女性的发病率较为显著[9]。

1.2糖尿病与甲状腺疾病之间相互影响的可能机制甲状腺疾病和糖尿病两者相关，相互影响。糖尿病可从多种途径、各个水平影响甲状腺功能，导致甲状腺疾病，该病是由胰岛素抵抗和分泌不足所引起的复杂的代谢紊乱导致的，机体代谢紊乱可影响下丘脑-垂体-甲状腺轴系统而影响甲状腺功能。机制可能为：①甲状腺滤泡细胞的能量利用可能受糖尿病代谢紊乱的影响，由此所引起的碘泵功能障碍使甲状腺对垂体分泌的促甲状腺激素的反应性下降[10]；②有研究显示，糖尿病是一种慢性炎症性疾病[11]，炎症反应时，患者体内的白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等细胞因子增多[12]，降低三碘甲状腺原氨酸与核受体的结合能力，抑制促甲状腺激素、甲状腺结合球蛋白和三碘甲状腺原氨酸的合成、转运及释放等过程，而增多的细胞因子还可增加瘦素的分泌及减少神经肽Y的表达[13]，进一步影响甲状腺功能状态；③糖尿病患者机体应激，多巴胺浓度可能增高，皮质醇激素分泌也可能增多，多巴胺浓度增高可抑制垂体功能而影响促甲状腺激素的分泌，皮质醇增多可抑制促甲状腺激素释放激素的分泌及降低促甲状腺激素对促甲状腺激素释放激素刺激的反应性[14]。甲状腺功能异常导致的甲状腺疾病对糖尿病同样有影响，甲状腺疾病与胰岛功能密切相关，尤其是胰岛β细胞的功能，无论是甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能亢进症还是甲状腺功能减退症、SCH，通过不同的途径影响胰岛素水平及胰岛素抵抗，进而影响糖尿病病情控制。甲状腺功能异常也可通过调节胰岛素信号通路、糖脂代谢相关酶系及转运蛋白等基因的表达，增加糖尿病患者血糖控制难度，参与糖尿病病程的进展。糖尿病与甲状腺疾病两者之间的关系与糖尿病病程也密切相关，病程长的糖尿病患者更易发生甲状腺功能异常[7]。

2SCH对糖脂代谢的影响及其机制

2.1血糖甲状腺激素会影响人体糖、脂肪、蛋白质三大营养物质代谢。甲状腺功能可能是反映糖尿病病情的一个指标。甲状腺激素对胰岛功能及糖代谢有多重影响。有研究报道，在SCH及甲状腺功能正常人群中，甲状腺激素与胰岛素抵抗相关[15]。甲状腺激素通过多种途径参与机体糖代谢[16]。脂肪组织中存在甲状腺激素受体，促甲状腺激素增高可能引起脂肪组织释放激素增多，引起高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)升高，由此介导炎症反应，引起高胰岛素血症和胰岛素抵抗[17]，导致血糖紊乱。SCH还可能对胰岛β细胞造成影响[18]。

2.2血脂SCH可影响糖尿病患者血脂，增加心血管事件风险，血脂谱改变可表现为保护性的高密度脂蛋白降低，总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白增高[19]。甲状腺激素对血脂的合成、吸收、代谢均有影响，可诱导低密度脂蛋白受体信使RNA增加，增加成纤维细胞和肝细胞表面低密度脂蛋白受体水平的表达，通过对载脂蛋白B信使RNA的调节，来调节载脂蛋白B48、载脂蛋白B100水平，控制低密度脂蛋白的合成[20]。甲状腺功能减退时，低密度脂蛋白受体数量减少、活性降低，减少了对低密度脂蛋白的清除，故低密度脂蛋白水平升高，还可通过影响肝脏羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的表达，促进胆固醇的合成[21]，血清胆固醇增高，非酯化脂肪酸增多，形成高三酰甘油血症。研究表明，与甲状腺功能正常组比较，SCH组血清三酰甘油水平更高，高密度脂蛋白水平更低[22]。

3SCH对糖尿病慢性并发症的影响及可能机制

21世纪，我国糖尿病患者9240万，居全球第1位[23]，尤其是2型糖尿病，已经成为严重影响人们健康的慢性疾病之一。其慢性并发症也成为影响患者生活质量的主要方面，包括大血管病变、微血管病变和糖尿病足等。其中，微血管病变是一种常见的病理损伤，常累及肾脏、心脏、视网膜等多器官，诱发糖尿病微血管并发症，出现复杂多样的临床表现。糖尿病的慢性微血管并发症主要有糖尿病肾病、糖尿病视网膜并发症和糖尿病心肌病等[24]。

3.1SCH对糖尿病大血管病变的影响及可能机制国外有研究认为，SCH是2型糖尿病患者发生心血管疾病的独立危险因素[25]；国内也有研究证实，2型糖尿病合并SCH增加了患者发生心血管并发症的风险[26]。SCH患者存在血脂紊乱、高凝血状态、纤溶系统紊乱，可促进冠心病等缺血性心脏病的发生，使心血管事件的发生率增加，也增加了患者的病死率。研究显示，SCH患者缺血性心脏病发病率和病死率明显增加[27]。机制可能为：①SCH时，高水平的促甲状腺激素可影响患者血压、血糖、血脂，导致血流动力学异常及高血凝状态，另外，血脂紊乱还可引起血管内皮功能受损，这些都能促进动脉粥样硬化，导致发生冠心病等大血管的并发症；②动脉粥样硬化的本质是一种轻度血管炎症，hs-CRP是体内炎症反应标志，hs-CRP升高可激活补体，促进血栓形成及炎症反应的进行，而SCH引起脂代谢紊乱可使hs-CRP水平升高，从而促进大血管炎症，进一步影响动脉粥样硬化，加速糖尿病大血管病变进程[28]；③SCH与左心室舒张功能损害有关，心肌钙泵活性损伤，左心室收缩功能代偿，进一步发展导致左心室收缩功能减退，增加了心力衰竭及动脉粥样硬化的风险[29]，故2型糖尿病合并SCH时，大血管并发症的风险明显增加。

3.2SCH对糖尿病足的影响及可能机制糖尿病足是2型糖尿病的慢性并发症之一,表现为下肢组织坏死，主要是由下肢血管病变、周围神经病变和感染三大因素共同作用导致的。高促甲状腺激素水平是糖尿病足发生、发展过程中独立于性别、年龄、病程、体质指数、高血压、血糖、血脂等的影响因素[18]。机制可能为：①高水平的促甲状腺激素促进动脉粥样硬化进展，进而影响下肢血液供应[28]；②高水平的促甲状腺激素还可引起脂肪组织释放激素增多，引起hs-CRP升高，由此介导炎症反应，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，从而引起高血糖状态[17]，进一步导致糖尿病足的发生率增加。

3.3SCH对糖尿病微血管病变的影响及可能机制

3.3.1SCH与糖尿病肾病的关系从现有的研究结论看，SCH参与了糖尿病微血管并发症的发生、发展，但与糖尿病肾病的关系较为明确，大多数观点认为2型糖尿病合并SCH者糖尿病肾病的发生风险较未合并SCH者增加[25]。国外有研究指出，SCH是糖尿病肾病的独立危险因素，2型糖尿病合并SCH者尿蛋白肌酐比显著高于2型糖尿病甲状腺功能正常者[9]。回归分析显示，促甲状腺激素水平是蛋白尿的独立危险因素[30]。SCH可增加尿白蛋白排泄率而降低血肌酐清除率[31]。国内也有研究表明，2型糖尿病合并SCH组糖尿病肾病发生率较非SCH的糖尿病组高[32]。SCH促进糖尿病肾病发生、发展的机制可能为：①甲状腺激素对心脏和肾脏有相应的作用，可以维持心排血量，有观点认为还可促进肾脏的生长、发育，维持肾脏功能[26]；机体分泌甲状腺激素不足时可引起心排血量减少及肾血管收缩，肾脏有效循环血容量相应减少导致肾小球滤过率下降，此时肌酐清除率可降低1/3[33]；②SCH时，甲状腺激素相对来说不足，可一定程度反射性引起交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增多，导致肾脏血流量及有效肾血浆流量下降，也可影响肾小球滤过率；③SCH还可通过影响血脂紊乱、凝血及纤溶系统等加速动脉粥样硬化，进一步促进糖尿病肾病的进展，还可导致机体自由基清除系统平衡紊乱引起肾脏损伤[18]；④甲状腺疾病、肾脏疾病均与自身免疫机制异常密切相关，抗甲状腺自身抗体及抗原可继发肾脏疾病和加重原有肾脏疾病[9]；⑤有学者提出，同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平可作为肾损害的标志物[34]。SCH患者代谢率相对减慢，可影响胃酸分泌及肠道吸收功能，导致叶酸和维生素B吸收不良，从而使Hcy代谢受阻，同时使转甲基酶生成减少影响Hcy甲基化，使Hcy水平升高，而Hcy与糖基化终产物等协同作用造成肾微循环障碍，增高的Hcy又可直接损伤血管内皮细胞，加重微量白蛋白尿[35]。

3.3.2SCH与糖尿病视网膜病变的关系SCH与糖尿病视网膜病变的关系目前尚存争议，Chen等[9]的研究认为两者无明显关系。也有研究认为，SCH与糖尿病视网膜病变的相关性存在种族差异，中、韩等亚洲人群存在一定的相关性，而白种人无明显相关性[36-38]。认为两者具有相关性的机制可能为：糖尿病视网膜病变患者存在眼底动脉内皮功能的异常[39]，同时伴有机体氧化应激水平升高及炎性介质的激活[40]，而SCH可促进炎症反应，从而影响糖尿病视网膜病变。

4小结

2型糖尿病易合并甲状腺功能异常，以SCH常见，好发于女性[9]。甲状腺功能异常又可影响糖尿病进程。SCH可影响糖脂代谢而影响2型糖尿病及其慢性并发症的进展，它增加了糖尿病患者发生大血管并发症的风险，是发生糖尿病足、糖尿病肾病的独立危险因素，但与糖尿病视网膜病变的相关性尚存争议。两者之间进一步的关系及机制需要更多的研究来探索，干预SCH，补充甲状腺素是否可延缓2型糖尿病慢性并发症的发生、发展也还需要进一步的临床研究。

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Relationship between Subclinical Hypothyroidism and Type 2 Diabetes and Its Chronic ComplicationsTIANLin-yu1,CHENXiao-lei2,KETing-yu1.(1.DepartmentofGeriatricsEndocrinology,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China; 2.DepartmentofEndocrinology,KunmingFirstPeople′sHospital,Kunming650011,China)

Abstract：The morbidity of thyroid disease in diabetic patients has obviously increased,and the subclinical hypothyroidism(SCH)is especially common.More attention has been paid to SCH and its harm,and the influence of SCH upon dyslipidemia,artery atherosclerosis and coronary heart disease has been particularly set forth in the Guideline for the Management of Thyroid Disease recently issued in China,and is deemed to be an independent risk factor to cardiovascular disease.The latest research discovers that SCH is not only closely correlated to type 2 diabetes,but also plays a significant role in the progress of chronic diabetic complications.

Key words：Type 2 diabetes； Subclinical hypothyroidism； Chronic diabetic complications

收稿日期：2015-03-13修回日期：2015-05-09编辑：郑雪

基金项目：云南省昆明市科技计划项目(2014-04-A-S-02-3118)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.034

中图分类号：R581； R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3938-04