2型糖尿病发病机制的研究进展

高　静，段　畅(综述)，李丽娟(审校)

(遵义医学院病理生理教研室，贵州 遵义 563000)



糖尿病

2型糖尿病发病机制的研究进展

高静△，段畅△(综述)，李丽娟※(审校)

(遵义医学院病理生理教研室，贵州 遵义 563000)

摘要：2型糖尿病(T2DM)是由遗传因素和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性疾病，是一种复杂的异质性的糖代谢性疾病，主要包括高血糖反应、胰岛功能受损和(或)胰岛素分泌障碍。T2DM可引起多器官或组织功能失调。目前T2DM的发病机制尚未完全明确，但近年来的研究进展已对T2DM的认识带来了一些全新的面貌，特别是环境因素与遗传因素在分子水平的认识已为T2DM的治疗开辟了一些鼓舞人心的新领域。

关键词:2型糖尿病；遗传因素；环境因素；发病机制

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)又称为非胰岛素依赖性糖尿病，是一组从主要表现为胰岛素抵抗伴胰岛素相对不足到主要表现为胰岛素不足伴胰岛素抵抗的异质性很大的一类疾病。目前全世界T2DM患者达5亿以上，而中国占有大约1/3的患者[1]。T2DM是一种多基因遗传性疾病，起病隐匿，发病机制尚未阐明。近年来的研究已对T2DM的认识带来了一些全新的面貌。现就近年来T2DM发病机制的相关进展予以综述。

1人类白细胞抗原相关的遗传易患性

人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统，这些疾病多属于病因不明与环境或遗传因素有关。目前已知1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)与HLA有关[2]，而近年来一些学者发现T2DM与HLA也存在着关联。

邓春颖等[3]发现，HLA-A*0205和HLA-A*30相互作用，共同增加了T2DM发病的危险性。Ma等[4]研究证实，HLA-DQA1*0301和HLA- DQA1 *0501等位基因为T2DM的易患基因，而HLA-DQB1*0501等位基因与糖尿病肾病的保护作用有关。Al-Daghri等[5]发现，维生素D受体基因多态性和HLA DRB1*04相互调节可导致T2DM发病。

胰岛素受体(insulin receptor，IR)与HLA抗原具有高度的相关性。IR是含2个α和2个β亚单位的四聚体，有趣的是Ⅰ类主要组织相容性复合体重链(HLA-A、HLA-B、HLA-C)可成为IR的一个亚单位。Kittur等[6]研究显示，HLA抗原可与人类B淋巴细胞表面的胰岛素结合位点相结合。可见，T2DM的发病与HLA存在一定的关联，也就是说，T2DM的遗传易患性是HLA相关性的。

2IR

已发现大量的IR突变与T2DM的发病有关。Taylor等[7]曾将IR基因的突变分为5个类型：①IR合成受损；②IR向胞膜的转运受损；③IR亲和力下降；④酪氨酸激酶活性下降；⑤IR降解加速。

T2DM患者除胰岛素分泌不足外，常伴有显著的胰岛素抵抗。研究发现，胰岛素抵抗与IR的数目及和胰岛素的亲和力有关，即IR数目越多或亲和力增强，组织对胰岛素越敏感；反之，IR数目越少或亲和力减弱，组织对胰岛素越不敏感，即组织对胰岛素产生了抵抗。临床上多见于超重或肥胖的患者，由于患者细胞膜上的IR数目减少或存在缺陷，以致胰岛素不能充分发挥其正常的生理效应，产生胰岛素抵抗，最终引起T2DM。

3葡萄糖的跨膜转运

T2DM患者通常呈现出明显的葡萄糖清除能力下降。葡萄糖清除包含依赖胰岛素和不依赖胰岛素两条途径。葡萄糖跨膜转运经由细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUTs)执行。GLUTs是含13个成员的大家族，促进葡萄糖按热力学平衡行易化扩散(从高浓度向低浓度扩散)。Martin等[8]在一项长达25年追踪观察中证实，葡萄糖清除能力的下降与胰岛素敏感性下降呈正相关。GLUT1表达于各类细胞，满足细胞的基础糖需求，GLUT2表达于胰岛β细胞，GLUT3表达于神经细胞，这些GLUTs均不依赖胰岛素。GLUT4广泛表达于各类细胞，包括肌肉、脂肪组织，与其他GLUTs不同的是，GLUT4依赖胰岛素。人类GLUT1、2、3的功能障碍或表达不足与T2DM的关联尚未见报道，GLUT4的基因突变或多态性与T2DM的关联目前亦无明确的定论。Kusari等[9]曾报道，GLUT4基因在383位突变(缬氨酸→异亮氨酸)可能与T2DM的发病有关，但也有许多学者未能证实此突变与T2DM的关联。GLUT4合成后，90%以上储存在胞内小泡，并不表达于胞膜上。受胰岛素刺激后,GLUT4始转运至胞膜发挥葡萄糖转运功能。Weijers[10]提出，胞膜的脂质构成可以严重影响GLUT4的功能，当胞膜的不饱和脂肪酸被饱和脂肪酸替代后，其空间构型的变化会严重干扰胰岛素刺激的GLUT4对葡萄糖的转运，形成胰岛素的敏感性下降(胰岛素抵抗)。肥胖、缺乏运动、高脂血症等T2DM的主要发病因素均能导致胞膜的脂质构成异常，Weijers[10]认为，这可能是上述因素导致胰岛素抵抗的主要机制，而且胞膜的不饱和脂肪酸被饱和脂肪酸替代后,可引起胞膜僵硬及流动性下降,当红细胞胞膜出现僵硬和变形能力降低后即可导致组织缺氧和微循环功能障碍，后者可能是T2DM微血管病的重要基础。

4葡萄糖受体

葡萄糖受体存在于胰岛β细胞膜上，通过接受血糖的刺激而调控胰岛素的分泌功能,即当胰岛β细胞摄入葡萄糖后，就会刺激葡萄糖受体通过环磷酸腺苷并在Ca2+作用下引起胰岛素的释放，而当葡萄糖受体功能异常时，胰岛β细胞对血糖刺激的反应能力降低，胰岛素分泌量减少，导致T2DM的发病。

临床资料表明[11]，T2DM患者在糖尿病倾向期，β细胞对葡萄糖刺激的反应降低，胰岛素分泌量减少；在隐性糖尿病期，妊娠或其他应激下可出现糖耐量降低；在化学性糖尿病期，胰岛β细胞对血糖的刺激不敏感；而在临床糖尿病期，葡萄糖刺激胰岛素的分泌进一步减少,可见，T2DM胰岛素相对不足，不仅与IR的数目及和胰岛素的亲和力相关，还可能与胰岛β细胞对血糖刺激的反应能力下降有关。

5双激素异常

20世纪80年代，Unger和Orci[12]提出了T2DM“双激素异常”学说，认为T2DM不仅与β细胞分泌的胰岛素绝对或相对不足有关，还与α细胞分泌的胰高血糖素绝对或相对增高密切相关。研究表明[13]，T2DM患者出现的高血糖反应均伴有胰高血糖素绝对或相对升高，尤其在T2DM中晚期，胰高血糖素比正常值高2～4倍。

胰岛中α细胞分泌的胰高血糖素在保持血糖稳定中起重要作用。正常情况下，进餐后血糖增高刺激早时相胰岛素分泌，抑制α细胞分泌的胰高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。T2DM患者由于胰岛β细胞数量明显减少，α/β细胞比例显著增加，另外α细胞对葡萄糖敏感性降低，从而使胰高血糖素水平升高，肝糖输出增加，最终导致T2DM发病。

6胃肠道与T2DM

近年来国外学者通过分析接受减肥手术后的糖尿病患者发现，胃转流手术对重度肥胖T2DM的控制具有意想不到的效果[14]。此后，越来越多的研究证明，胃转流手术可以作为一种糖尿病治疗的新方法。2010年11月中华医学会糖尿病分会首次将胃转流手术列入中国版糖尿病治疗指南[15]。胃转流手术的独特之处在于改变了食物与胃肠道接触的区域，重新建立了胃肠道激素的动态平衡，最终使胰岛功能得到改善、病情缓解。

在生理状态下，胃肠道激素包括肠促胰岛素分泌肽和抗肠促胰岛素分泌肽,两者保持动态平衡，并通过肠道-胰岛轴作用于胰岛细胞，调节胰岛素的分泌功能。正常情况下，进食后营养物质到达小肠引起肠促胰岛素分泌肽增加，从而使胰岛素分泌增多，同时机体通过负反馈作用产生抗肠促胰岛素分泌肽调节胰岛素分泌功能，保持餐后血糖稳定。而在病理状态下，肠促胰岛素分泌肽和抗肠促胰岛素分泌肽的失衡将会引起胰岛素抵抗，从而导致T2DM的发生。另外，研究发现肠道L细胞也具有调节胰岛功能，当致病因素作用于机体时，L细胞分泌激素包括胰高血糖素样肽1、胰高血糖素样肽2、多肽YY等,可以调控胰岛β细胞增生、增殖和再生，保持胰岛β细胞功能正常；如果肠道L细胞功能异常，即L细胞分泌激素不能调控胰岛β细胞增生、增殖和再生，则胰岛β细胞功能减退或凋亡[15]。因此，T2DM也可能是一种肠道L细胞功能缺陷性疾病，即肠道L细胞调节胰岛功能障碍也可能是T2DM主要发病机制之一。

T2DM患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常，在发病中晚期往往出现胰岛β细胞凋亡。临床上T2DM患者口服降糖药的作用机制多为增强胰岛β细胞的敏感性或促进胰岛素分泌以稳定血糖，均无法解决胰岛β细胞凋亡这一难题。然而，以胰高血糖素样肽1为代表的胃肠激素多肽类药物的应用使T2DM的治疗获得突破性进展[16]，有望为T2DM患者提供全新的治疗方案。

7其他

T2DM发病涉及的因素还有许多，现简述如下。

7.1炎症与T2DM1999年首次提出炎性细胞因子可预测T2DM的发生[17]；2003年Schmidt和Duncan[18]研究证明升高的唾液酸、血清黏液蛋白、白细胞介素(interleukin,IL)6、C反应蛋白水平也可预测T2DM的发生；此外，临床研究亦表明，炎症反应在糖尿病心肌病的发展中发挥重要作用[19],因此提出,T2DM可能是细胞因子介导的炎症反应，炎性因子在T2DM的发病机制中起媒介作用,此观点被称之为T2DM的“炎症学说”。

炎性因子在T2DM发病中的机制尚未完全阐明，可能机制如下：①胰岛β细胞结构与功能障碍，如炎性因子IL-6受血糖调节，血糖升高时,IL-6分泌增加，导致B淋巴细胞产生大量IgG,进而促进杀伤性T淋巴细胞激活，与其他细胞因子共同作用产生细胞毒性，致使胰岛β细胞凋亡；胰岛素分泌不足时，IL-1β既可促进炎症反应，又可诱发抗原的释放，两者共同作用导致胰岛β细胞的坏死，从而使胰岛素的分泌进一步降低。②炎性因子可引起内皮结构损伤，使胰岛素在组织细胞中转运障碍从而引起胰岛素抵抗的发生。③许多炎性因子，如肿瘤坏死因子α、IL-6、单核细胞趋化蛋白1还可能通过干扰胰岛素信号转导而诱发胰岛素抵抗IR[20]，其机制较为复杂，涉及多个环节，有待进一步明确。

7.2乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)与T2DM的相关性HBV与T2DM的发生密切相关。Custro等[21]发现，成人慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)中T2DM的发病率为25.0%，是普通人群的4倍。一项594例糖尿病及HBV感染率的调查比较显示，HBV感染者中糖尿病的阳性率为21.0%，而抗-HBV糖尿病的发生率为4.2%[22]。Soverini等[23]研究亦显示，HBV感染可增加T2DM的易患性。以上研究均提示HBV感染是T2DM的重要危险因素[24-25]。

HBV致T2DM的发病机制尚未完全清楚，其可能机制如下：HBV感染可启动自身免疫反应，对胰岛β细胞造成损伤，影响胰岛素的分泌[26]；HBV-DNA可导致胰岛β细胞功能障碍，使β细胞分泌更多的胰岛素前体，而成熟胰岛素缺乏[27]；HBV核心抗原结合蛋白C-12与IR在同一位点存在，受体构象可能改变[28]；此外，HBV感染引起肝细胞损伤后可能会影响糖代谢的相关酶和激素，诱发糖代谢综合征[29-30]。可见，HBV病毒感染在T2DM的发病过程中起重要作用。

7.3T2DM发病与胚胎发育Barker[31]提出了一个假说，即健康和疾病的(胎儿)发育根源。该观点认为，胚胎期宫内发育的不良因素将会影响胚胎的发育，并维持影响至成年，造成成年后易患某些疾病。Barker[31]的学说激起了人们对胎儿发育因素影响出生后健康和疾病发展的研究兴趣。此后大量的研究资料显示，胚胎时期的营养状况与糖尿病的发病有非常密切的关系，并且已经证实，胚胎期的营养不良可增加T2DM的易患性和发病率[32]。Hales和Barker[33]用“节俭表型假说”进一步揭示了胎儿宫内发育不良会改变个体表型扰乱代谢，导致T2DM的发病。

那么在糖尿病发生发展过程中，个体的表型如何改变呢？Simmons[34]发现，孕鼠的饮食中缺乏蛋白质会造成糖皮质激素受体和过氧化物酶体增殖激活物受体低甲基化， 而过氧化物酶体增殖激活物受体辅激活因子1α作为线粒体基因转录的关键辅激活因子，已被证实是T2DM发病的重要环节。Ng等[35]发现，与对照组相比，长期高脂饮食的雄性大鼠雌性后代在早期就出现胰岛分泌功能和糖耐量受损的现象。动物模型研究也表明[36],胎儿宫内发育迟缓损害胰岛分泌功能，是由于不利于胎儿发育的宫内环境会使胰岛相关的基因表达发生改变，导致胰岛β细胞的数量降低、胰岛素分泌量不足，继而增加在成年期的T2DM患病风险。此外，对孕鼠行双侧子宫动脉结扎术后，发现其胎儿宫内发育迟缓子鼠胰岛β细胞甲基化CpG结合蛋白2与十二指肠同源盒因子1基因的启动子区结合，从而抑制了胰腺十二指肠同源盒1的表达，导致胰腺发育不全，增加了胎儿宫内发育迟缓子鼠T2DM的易患者性[37-38]。由此可见，胚胎期环境改变造成子代大鼠表型的变化，即表观遗传学改变可能是导致T2DM易患性增加的重要原因。

8展望

T2DM是常见病、多发病，并已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，更值得重视的是T2DM的发病正趋向于低龄化。T2DM的发病机制极为复杂，至今尚未完全阐明。胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷、细胞膜脂质成分的改变、炎症、胃肠道效应、病毒感染等多因素的作用在T2DM发生、发展中起重要作用。胚胎期宫内环境的改变与T2DM的发生亦有一定的关系，但其机制有待进一步研究。相信在不久的将来，会有更清晰的理论形成，为T2DM的诊断、预防和治疗提供新的思路。

参考文献

[1]Weng J,Pozzilli P.Diabetes Metabolism:Research and Reviews--Chinese Diabetes Society special issue:A small but encouraging step toward the successful control of diabetes in China[J].Diabetes Metab Res Rev,2014,30(6):445-446.

[2]Zalloua PA,Shbaklo H,Halaby G,etal.Type 2 diabetes family historydalays the onset of type 1 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(7):3192-3196.

[3]邓春颖,童南伟,李秀钧.基因HLA-A0205、HLA-A30与成人迟发自身免疫性糖尿病的关系研究[J].生物医学工程学杂志,2010,27(5):1089-1094.

[4]Ma ZJ,Sun P,Guo G,etal.Association of the HLA-DQA1 and HLA-DQB1 Alleles in Type 2 Diabets Mellitus and Diabetic Nephropathy in the Han Ethnicity of China[J].J Diabetes Res,2013,2013:452537.

[5]Al-Daghri NM,Al-Attas O,Alokail MS,etal.Vitamin D receptor gene polymorphisms and HLA DRB1*04 cosegregation in Saudi type 2 diabetes patients[J].J Immunol,2012,188(3):1325-

1332.

[6]Kittur D,Shimizu Y,DeMars R,etal.Insulin binding to human Blymphoblasts is a function of HLA haplotype[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1987,84(5):1351-1355.

[7]Taylor SI,Cama A,Accili D,etal.Genetic basis of endocrine disease 1:molecular genetics of insulin resistant diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,1991,73(6):1158-1163.

[8]Martin BC,Warram JH,Krolewski AS,etal.Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus:results of a 25-year follow-up study[J].Lancet,1992,340(8825):925-929.

[9]Kusari J,Verma US,Buse JB,etal.Analysis of the gene sequences of the insulin receptor and the insulin-sensitive glucose transporter (GLUT-4) in patients with common-type non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].J Clin Invest,1991,88(4):1323-1330.

[10]Weijers RN.Lipid composition of cell membranes and its relevance in type 2 diabetes mellitus[J].Curr Diabetes Rev,2012,8(5)：390-400.

[11]Oka R,Yagi K,Sakurai M,etal.Insulin secretion and insulin sensitivity on the oral glucose tolerance test (OGTT) in middle-aged Japanese[J].Endocr J，2012,59(1):55-64.

[12]Unger RH,Orci L.Glucagon and the A cell physiology and pathophysiology[J].N Engl J Med,1981,304(25):1518-1524.

[13]Wang Q，Liang X，Wang S．Intra-islet glucagon secretion and action in the regulation of glucose homeostasis[J]．Front Physiol，2013，3:485.

[14]Fried M,Ribaric G,Buchwald JN,etal.Metabolic surgery for the treatment of type 2 diabetes in patients with BMI<35 kg/m2:an integrative review of early studies[J].Obes Surg,2010,20(6):776-790.

[15]高宏凯.胃肠型糖尿病——糖尿病发病机制新学说[J]．中国医药科学，2011，1(22)：9-12．

[16]Hirsch IB,Schneider D,King A,etal.A short-acting GLP-1 analog or prandial insulin to supplement basal insulin --Moving toward personalized management of type 2 diabetes mellitus[J].Postqrad Med,2014,126(3):135-144.

[17]郭晓葱，姚军．炎症与2型糖尿病[J]．国外医学：内分泌学分册，2004，24(4)：2-16．

[18]Schmidt MI,Duncan BB.Diabesity:an inflammatory metabolic condition[J].Clin Chem Lab Med,2003,41(9):1120-1130.

[19]Westermann D,Walther T,Savvatis K,etal.Gene deletion of the kinin receptor B1 attenuates cardiac inflammation and fibrosis during the development of experimental diabetic cardiomyopathy[J].Diabetes,2009,58(6):1373-1381.

[20]Daniele G,Guardado Mendoza R,Winnier D,etal.The inflammatory status score including IL-6,TNF-α,osteopontin,fractalkine,MCP-1 and adiponectin underlies whole-body insulin resistance and hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol,2014,51(1):123-131.

[21]Custro N,Carroccio A,Ganci A,etal.Glycemic homeostasis in chronic viral hepatitis and liver cirrhosis[J].Diabetes Metab,2001,27(4):476-481.

[22]成军．慢性病毒性肝炎发病机制的分子生物学研究[J]．世界华人消化杂志，2002，10(2)：125-128．

[23]Soverini V,Persico M,Bugianesi E,etal.HBV and HCV infection in type 2 diabetes mellitus:a survey in three diabetes units in different Italian areas[J].Acta Diabetol,2011,48(4):337-343.

[24]Schwer B,Verdin E.Conserved metabolic regulatory functions of sirtuins[J].Cell Metab,2008,7(2):104-112.

[25]Park SH,Kim DJ,Lee HY.Insulin resistance is not associated with histologic severity in nondiabetic,noncirrhoticpatients with chronic hepatitis B virus infection[J].Am J Gastroenterol,2009,104(5):1135-1139.

[26]贺琴，孙希杰，谢杏榕,等．肝源性糖尿病中西医结合诊治研究进展[J]．中国药物与临床，2011，11(8)：940-942．

[27]邱明英．慢性乙型肝炎患者2型糖尿病流行情况及相关因素分析[J]．实用预防医学，2009，16(4)：1111-1112．

[28]杜飞，张锦前．乙型肝炎病毒相关2 型糖尿病及其发病机制[J]．临床误诊误治，2012，25(11)：92-94．

[29]Dufour S,Lebon V,Shulman GI,etal.Regulation of net hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis by epinephrine in humans[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,297(1):231-235.

[30]Garcia-Compean D,Jaquez-Quintana JO,Gonzalez-Gonzalez JA,etal．Liver cirrhosis and diabetes:risk factors，pathophysiology,clinical implications and management[J].World J Gastroenterol,2009,15(3):280-288．

[31]Barker DJ.The developmental origins of adult disease[J].Eur J Epidemiol,2003,18(8):733-736.

[32]Luo ZC,Xiao L,Nuyt AM.Mechanisms of developmental programming of the metabolic syndrome and related disorders[J].World J Diabetes,2010,1(3):89-98.

[33]Hales CN,Barker DJ.The thrifty phenotype hypothesis[J].Br Med Bull,2001,60:5-20.

[34]Simmons RA.Developmental origins of beta-cell failure in type 2 diabetes:the role of epigenetic mechanisms[J].Pediatr Res,2007,61(5):64-67.

[35]Ng SF,Lin RC,Laybutt DR,etal.Chronic high-fatdietin fathers programs β-cell dysfunction in female rat offspring[J].Nature,2010,467(7318):963-966.

[36]Gatford KL,Simmons RA.Prenatal programming of insulin secretion in intrauterine growth restriction[J].Clin Obstet Gynecol,2013,56(3):520-528.

[37]Pillich RT,Scarsella G,Risuleo G.Regeneration and DNA demethylation do not trigger PDX-1 expression in rat hepatocytes[J].World J Biol Chem,2010,1(9):281-285.

[38]Yang BT,Dayeh TA,Volkov PA,etal.Increased DNA methylation and decreased expression of PDX-1 in pancreatic islets from patients with type 2 diabetes[J].Mol Endocrinol,2012,26(7):1203-1212.

The Pathogenesis Mechanisms of Type 2 Diabetes MellitusGAOJing,DUANChang,LILi-juan.(DepartmentofPathophysiology,ZunyiMedicalCollege,Zunyi563000,China)

Abstract:Type 2 diabetes mellitus(T2DM) is a polygenes heredity disease caused by both the genetic and environmental factors.T2DM is a complex heterogeneous disease of the glucose metabolic disorder,including the reaction of hyperglycemia and the impairment of pancreatic islets function and/or insulin secretion.T2DM is accompanied with the dysfunctions of multiple organs or tissues.Although the pathogenesis of T2DM remains unclear,the recent researches about it has presented some new views.These researches pioneer some inspiring new areas for T2DM treatment,especially in the molecular mechanisms of environmental and genetic factors.

Key words:Type 2 diabetes; Genetic factors; Environmental factors; Pathogenesis

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-04-30编辑：伊姗

基金项目：国家自然科学基金(81260131)；贵州省优秀科技教育人才省长专项资金项目(黔省专合字[2011]58)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.033

中图分类号：R690

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3935-04