影响慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的相关因素研究

冯　淼(综述)，霍建民(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科，哈尔滨 150001)



临床医学

影响慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的相关因素研究

冯淼△(综述)，霍建民※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科，哈尔滨 150001)

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是危害人类健康的常见病、多发病之一。近年来，由于大气污染、吸烟人数增加等因素的影响，COPD的患病率逐渐增加。因此，提高疾病的早期诊断率，及时对病情的严重程度作出准确的判断，对指导治疗及评估预后具有十分重要的意义。由于COPD为涉及多个系统的全身性疾病，具有复杂性的特点，因此肺功能在病情评估、疗效评价和预后判断等方面有一定的局限性，会受到生理、病理等多种因素的影响。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；肺功能；影响因素

目前，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的诊断及严重程度的分级主要依靠肺功能检查，了解肺功能的影响因素能为临床医师诊断和治疗疾病提供重要的参考价值。近年来有关影响COPD患者肺功能的生理、病理因素方面的研究越来越多，研究发现，肺功能除了受吸烟、粉尘、烟雾等环境因素影响外，还受多种生理及病理因素的影响，主要包括年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)、血压、血糖、细菌病原学等；另外，β2肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor，β2-AR)等基因及大量细胞因子等与肺功能关系亦非常密切[1-2]。现就影响COPD患者肺功能的相关因素进行综述。

1影响COPD患者肺功能的环境因素

虽然，目前COPD的确切病因仍未完全明确，但有研究认为与肺脏对吸入烟草、烟雾等有毒、有害气体或颗粒产生的异常炎症反应有关。Vozoris和Stanbrook[3]研究表明，吸烟是影响COPD发展的主要危险因素，烟草中的焦油、尼古丁、氢氰酸等40多种有害化学物质可以在肺部蓄积。有害化学物质可损伤气道上皮细胞及纤毛，同时促进黏液腺及杯状细胞的肥大和增生，胆碱能神经张力增高，自主神经功能紊乱，进一步加重COPD患者肺部气流受限[4]。韦华[5]通过对180例老年男性志愿者的研究发现，COPD吸烟组第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)与用力肺活量(forced vital capacity，FVC)的比值及FEV1占预计值的百分比(FEV1%Pred)明显低于健康吸烟组和健康非吸烟组，差异有统计学意义(P<0.05)，且烟龄越长，吸烟量、吸烟指数越大，肺功能越差。由此可见，COPD患者除药物治疗外，必须通过戒烟消除诱因，减少有害气体的吸入，从而延缓COPD患者病情发展，保护肺功能。相关研究结果表明，戒烟虽然在一定程度上可改善肺功能，但一旦发展为COPD时，肺部结构已无法逆转，因此，对肺功能的严重损害也无法完全逆转，但及早戒烟对延缓疾病发展、改善患者生活质量还是具有一定意义的[6]。

2影响COPD患者肺功能的生理因素

2.1年龄、性别肺脏和人体其他组织器官一样，生长发育都遵循着一定的自然规律。在青少年中，反映肺功能的各项指标[如肺活量、肺总容积(total lung capacity，TLC)、50%肺活量最大呼气流量、25%肺活量最大呼气流量等]，大约在20岁左右达到高峰值并能维持一段时间，其后随着年龄的增长，上述各项指标均逐渐下降，而功能残气量与残气量(residual volume，RV)却随着年龄增长而增加[7]。COPD患者的肺泡扩张膨胀随着年龄的增长日趋明显，肺脏弹性组织减少，胸壁顺应性降低，都将导致肺的静态弹性阻力下降，RV及功能残气量增加。国外有研究表明，FEV1/FVC独立于吸烟、暴露环境等因素，随着年龄增加，肺脏弹性组织减少等气道结构改变而明显下降，并可在一定程度上作为COPD患者发病率和病死率的重要预测因子[8]。毫无疑问，性别也是影响肺功能的重要因素，由于男性膈肌和腹肌收缩力比女性发达，以及身高、体型、运动锻炼等各种因素影响，男性的肺活量、FVC以及肺泡弥散面积明显大于女性[9]。

2.2BMICOPD是气流受限性疾病，它的病理生理改变不仅局限在肺部，还包括全身效应(如营养不良、体质量下降及骨骼肌运动功能障碍等系统反应)。BMI在一定程度上反映了人的营养状态，而营养不良普遍存在于COPD患者中，体质量减轻是其主要表现。近年来的研究表明，COPD患者由于慢性缺氧，长期处于应激状态，体内分解代谢亢进，消耗增加，加之患者常用的茶碱、激素类药物对胃肠道的刺激等因素会引起体质量下降，继而导致呼吸肌萎缩，收缩力降低，加重了呼吸困难，气流阻塞和气体闭陷[10]。季宏志等[11]研究表明，低BMI组患者FEV1%、FEV1/FVC、肺活量、最大通气量及深吸气量降低，而RV/TLC明显升高，说明BMI与COPD患者FEV1%、FEV1/FVC、肺活量、最大通气量、深吸气量及RV/TLC具有相关性，且与RV/TLC呈负相关。而加强营养治疗后可恢复部分呼吸肌的收缩力，增强气道做功，减轻肺的过度通气。另外，改善BMI可提高全身与肺局部免疫功能，减轻或减少呼吸道感染。总之，营养不良的COPD患者改善BMI后可明显改善肺功能与临床症状。

3影响COPD患者肺功能的病理因素

3.1高血压COPD不仅仅是一个局限于肺内的疾病，由于多种炎性介质的激活使患者处于系统性炎症反应状态，COPD患者同时还包含许多肺外表现，即全身效应。由于肺在循环系统中的特殊地位及其作为一个重要的内分泌器官，肺循环对高血压的发生、发展起到了重要的作用，呼吸功能偏低，特别是FVC偏低的个体，发生高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、充血性心力衰竭等疾病的危险性均高于正常人[12]。Almagro等[13]的多中心横断面研究显示，超过55%的COPD急性加重住院患者合并高血压、慢性心力衰竭、缺血性心脏病、心律失常等疾病。国外的前瞻性研究结果表明，FVC是高血压发生的重要预测因素之一，基线FVC独立于年龄、体质量、基线血压水平、左心室肥厚、饮酒量、吸烟量、嗜盐等因素，与高血压的发病危险呈显著负相关，并可能通过高血压这个环节影响心血管病的发病和死亡[14-15]。同时，高血压病对肺循环的结构及功能也具有相应的影响，陈颖和李冬祎[16]研究表明，老年高血压病患者的肺通气功能具有明显损伤，并且其损伤程度与高血压的进展及严重程度相关，老年高血压病组患者FVC、FEV1/FVC、最大通气量、25%呼气流速、50%呼气流速、75%呼气流速水平明显低于血压正常的患者。高血压病与肺功能的这种联系考虑可能是高血压可引起动脉硬化，从而影响肺血流量和弹性回缩力；高血压患者外周血管阻力增加，其中50%～90%压力梯度变化发生在微血管，微血管的改变与血管内皮细胞损伤、功能障碍直接相关，导致所管辖部位组织血供下降，局部缺血、缺氧、小气道损伤，肌肉耐力下降[17]。血管的疾病主要是影响肺小气道的通气功能并有呼吸肌的耐力下降，而造成肺弥散功能损伤的血管病变，多出现于肺毛细血管[18]。

3.2血糖COPD患者的系统性炎症导致内源性胰高血糖素、皮质醇、生长激素等升糖激素升高，炎症反应导致促炎因子及趋化因子的大量释放，可直接造成胰岛β细胞凋亡和体外胰岛素分泌功能下降，还可使肌肉和肝脏等组织产生胰岛素抵抗，导致糖异生增加，糖利用和糖清除降低，引起高血糖；此外，在COPD急性加重患者的治疗过程中使用外源性糖皮质激素，也可影响血糖代谢，加重血糖紊乱[19]。Feary等[20]研究显示，COPD患者患糖尿病的风险较普通人群显著增高。随着人们对糖尿病慢性并发症认识的不断加深，糖尿病引起的肺部改变正被逐步重视。近年来，国内外学者针对糖尿病患者的肺功能变化，进行了大量的临床及基础方面研究，力图了解糖尿病患者肺部的病理变化及发生肺损坏的可能机制。余毅等[21]研究表明，在2型糖尿病患者中肺功能的损伤主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，其中肺弥散功能发生损害的程度与2型糖尿病患者的病程相关。反映肺通气功能的FVC、肺活量、FEV1指标也随之出现显著降低，引起这种肺功能改变可能与糖尿病并发各种慢性疾病的病理大致相同，具体体现在微血管病变、肺泡上皮细胞损伤、蛋白质非酶糖基化等方面[22]。由于肺脏存在着丰富的血管及结缔组织，很容易发生微血管病变，通过对2型糖尿病患者肺组织活检标本进行电镜检查，发现这些标本普遍存在着毛细血管基底膜及肺泡上皮的弥漫性增厚、变性，部分血管壁出现硬化和少数微血管管腔闭塞，肺泡表面活性物质合成和分泌障碍，肺泡腔多塌陷，反复的肺部感染使大量的巨噬细胞和代谢产物积聚其中，肺泡-毛细血管弥散膜增厚和通气/血流灌注比例失衡[23]，上述因素均是导致肺脏发生弥散功能障碍的病理基础。而高血糖时组织蛋白非酶糖基化终产物使胶原蛋白和结缔组织蛋白降解失衡，肺脏组织弹性减弱、变硬，晚期甚至可发展为肺纤维化，导致肺顺应性降低。

3.3细菌病原学COPD是以感染为主要表现的疾病，由于COPD患者呼吸道防御功能下降、支气管清除能力减弱，故易引起多种细菌的感染。Wilson等[24]报道，铜绿假单胞菌感染超过3年，则FEV1明显下降，认为铜绿假单胞菌感染与肺功能减退有关。COPD患者由于支气管黏液腺的增生、化生，导致痰量明显增多及管腔不同程度的狭窄，腺体分泌物中的酸性黏多糖和去氧核糖核酸的含量增多，使痰液咳出困难，导致支气管不完全堵塞，影响了通气功能[25]；另外，反复的感染加重了肺泡间壁的破坏，使细支气管和周围肺实质失去支持性附着，导致FEV1明显降低[26]。部分稳定期的COPD患者多存在下呼吸道定植菌的感染，其中以流感嗜血杆菌为主，这部分患者的肺功能进行性下降的程度较无定植菌的COPD患者更为严重[27]。考虑在中、重度COPD患者中，下呼吸道定植菌可能通过增加气道炎症反应及患者急性加重发作次数，从而导致患者肺功能进行性下降。因此，对于存在下呼吸道定植菌的COPD稳定期患者，通过给予敏感的抗生素治疗，可减少急性加重次数并改善肺功能。

3.4细胞因子气道高反应性是一些患者发展为COPD的病理生理过程，许多COPD患者伴随气道高反应性。气道高反应性易感基因标记于染色体5q31～q33，按顺序分别编码白细胞介素13、白细胞介素4和β2-AR[28]。β2-AR是具有7个跨膜结构的G蛋白偶联受体，主要分布于气管平滑肌、支气管上皮、黏膜下腺、肺动脉平滑肌、肺动脉内皮、肺泡壁及许多免疫细胞表面，可与内源性儿茶酚胺以及外源性受体激动剂、拮抗剂结合调节气道反应性。研究表明，β2-AR基因27位点多态性与COPD相关，且Gln27Gln与COPD肺功能损害程度有关，携带谷氨酰胺纯合子Gln/Gln的COPD患者易合并限制性通气功能障碍[29]。具有多种生物学活性的白细胞介素13、白细胞介素4是重要的介导变态反应的辅助型T细胞2细胞因子，参与哮喘和COPD的发病过程，能直接或间接激活、刺激炎性细胞聚集，使气道阻塞加重，并诱发气道高反应性，出现FEV1%下降；白细胞介素13基因+2044位点多态性的改变与吸烟的COPD患者肺功能损害有关[30]。细胞因子与肺功能指标存在相关性，细胞因子参与了COPD气流阻塞的进程，反映了肺功能下降的严重程度。

4小结

虽然肺功能是诊断COPD的金标准，FEV1%是评价COPD病情严重程度的可靠指标之一，但近年来随着COPD被解读的越来越全面、深入，人们逐渐认识到COPD不仅仅是局限于肺脏的疾病，它还包含其他肺外效应，同时，COPD亦受到很多因素的影响。因此，在临床工作中就要求医务工作者对COPD作出更准确的诊断，对病情进行更精确的评估，在改善COPD患者肺功能治疗的同时，要多方面综合衡量，积极控制影响肺功能的环境、病理、生理等因素，争取达到令患者和医师均满意的最佳治疗效果。

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Study on Related Factors of Pulmonary Function in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseFENGMiao,HUOJian-min.(DepartmentofRespiratoryMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract:Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is one of the common diseases harming human′s health.In recent years，due to air pollution，smoking increase，the prevalence of COPD was gradually increasing.Therefore,improving the early diagnosis of disease，making accurate judgment to the severity of the illness，is of great significance to guide treatment and evaluating prognosis.Since COPD is a systemic disease involving multiple systems,which has the characteristics of complexity,there is a certain limitation of lung function in the condition assessment,evaluation of curative effect and prognosis judgment,since it′s affected by a variety of physiological and pathological factors.

Key words:Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary function； Influence factors

收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-05-09编辑：郑雪

基金项目：黑龙江省自然科学基金项目(H201350)；哈尔滨市科技攻关项目(2008AA3BS098)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.026

中图分类号：R563.3； R562.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3916-03