线粒体与细胞调控的研究进展

汤　浩(综述)，林春龙(审校)

(1.南华大学医学院，湖南 衡阳 421000； 2.岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南 岳阳 414000)



线粒体与细胞调控的研究进展

汤浩1△(综述)，林春龙2※(审校)

(1.南华大学医学院，湖南 衡阳 421000； 2.岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南 岳阳 414000)

摘要：线粒体是一种细胞器，广泛存在于除红细胞以外的大多数细胞体内，同时也是细胞进行氧化磷酸化、三羧酸循环及氧化呼吸链的主要场所，产生ATP，提供细胞活动所需能量，同时线粒体也参与细胞代谢的多个环节，如细胞增殖、凋亡等。近年来，线粒体与细胞调控对疾病的发生、发展成为潜在的研究热点。因此，明确线粒体在细胞调控中的作用机制，以便更好地认识及指导对相关性疾病的治疗具有重要意义。

关键词：线粒体；细胞周期；增殖；凋亡

线粒体主要由外膜、内膜、膜间隙及基质4部分组成，外膜平滑含有单胺氧化酶，内膜向内突起折叠成嵴，膜间隙则由内外膜组成，基质则位于由线粒体包裹的中央空间部分，其中基质包含参与三羧酸循环、脂肪酸氧化等反应所需的众多酶类，在调节细胞周期、增殖及凋亡等方面发挥了重要作用，近年来研究线粒体在细胞代谢中的交互作用逐渐成为重点。现就线粒体在细胞代谢中对细胞调控的作用及其潜在的应用前景予以综述。

1细胞增殖与细胞周期

在细胞有丝分裂过程中，从细胞第一次分裂结束开始，再到下一次细胞分裂结束循环过程称为细胞周期。细胞周期通常分为4个阶段。G1期：DNA复制前期,细胞器复制；S期：DNA复制合成期；G2期：DNA复制后期，染色体分裂及细胞分离；M期：有丝分裂期，分裂成两个后代细胞[1]。S期与M期间隔在G1期与G2期之间[2]。细胞周期沿着G1→S→G2→M→G1进行。研究表明,线粒体膜电位[3]、线粒体DNA[4]、线粒体相关蛋白[5]等通过调控细胞周期的进程影响细胞增殖[6]。

1.1线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)与细胞增殖mtDNA是DNA中发现的一种特殊形态，同时也是体内重要的遗传物质。其分子结构为共价闭合的环状双链分子。人与大多数动物细胞的mtDNA分子质量约为16.5 kb，包含13个蛋白编码基因,2个核糖体rna基因,一个控制区域(D-loop)及一个L-strand复制原点(OL)[7]。mtDNA生物合成是以半保留形式进行自我复制。有研究报道，mtDNA进行自我复制的时期主要发生在细胞周期的S及G2期，DNA复制在先，线粒体有丝分裂在后。细胞核DNA主要编码mtDNA复制所需聚合酶，而细胞质核糖体是mtDNA生物合成的主要场所[8]。近年来随着研究的不断深入，mtDNA在肿瘤细胞的增殖、凋亡及转移等过程中的作用日益凸出，研究mtDNA在肿瘤细胞中所表现出的作用及其机制逐渐成为人们关注的焦点，因此对肿瘤基础以及临床领域的研究成为人们研究的新热点[9]。有研究证据显示，在肿瘤细胞的代谢过程中，mtDNA扮演重要角色，据Salgia等[10]研究显示,mtDNA突变可导致活性氧类(reactive oxygen species，ROS)和活性氮生成增加，前列腺癌的发病机制可能与此相关。Yeung等[8]研究证明,mtDNA编码的关键蛋白质电子传递链通过氧化磷酸化产生ATP(OXPHOS)，从而促进肿瘤细胞增殖，提示mtDNA在肿瘤细胞的发生、发展过程中发挥重要作用。目前研究发现[11],线粒体融合素基2(mitochondria fusion gene for 2，MFN2)是一种新型的增殖抑制基因，MFN2属于大鼠增殖抑制基因的同源基因，其分子结构包含高度保守的蛋白质成分，主要分布于线粒体外膜，参与线粒体功能的调节。一直以来，研究数据显示，MFN2在线粒体、形态及功能等方面发挥重要作用，并引起人们的广泛关注[11]。Zhang等[12]研究结果表明，在缺氧肺动脉平滑肌细胞中，对平滑肌细胞中的MFN2进行沉默处理后，可以观察到平滑肌细胞内增殖细胞核抗原和细胞周期蛋白表达量明显下降。Ye等[13]研究也表明,在B细胞淋巴瘤中MFN2通过内源性途径控制细胞增殖，其机制可能与抑制Ras-Raf-ERK信号通路相关。Zeng等[14]在胃癌细胞中证明，抑制胃癌细胞中的MFN2-YFP后癌细胞增殖显著降低。上述研究均提示，mtDNA参与了癌细胞增殖的生物学行为。

1.2线粒体膜电位与细胞增殖在正常静息状态下，Na+-K+、Na+-Ca2+等质子泵在维持膜电位的稳定性方面发挥了重要作用，分布于线粒体内膜的质子泵可通过将基质内膜的相关质子泵入膜间隙导致质子堆积，同时由于内膜低通透性的特点，两者共同导致内膜两侧电荷分布不均，形成外正内负的跨膜电位差。ATP能否正常供应，完全取决于膜电位是否稳定。因此，稳定的膜电位是维持线粒体功能所需的必备条件。ATP-K+通道位于线粒体膜上并与膜电位的稳定关系密切，是决定线粒体膜电位的重要因素之一，细胞受到病理刺激时，电压门控K+通道开放，线粒体膜电位改变，从而引起线粒体Ca2+的升高，而升高的Ca2+又可引起ROS与一氧化氮的水平升高，三者相互影响。研究表明，Ca2+升高可导致Ca2+依赖的基因表达和钙依赖蛋白激酶激活[15]。Wan等[16]研究表明，SK&F 96365逮捕淋巴细胞的细胞周期在G0/G1期，阻止细胞进入S期与G2/M期，从而抑制细胞增殖。

同样线粒体ROS与细胞增殖密切相关，内源性过氧化氢水平可随细胞逐渐融合而下降。研究表明[17]，在肿瘤细胞中可产生持续高水平的过氧化氢，膜相关还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达代表恶性细胞的特征。Bauer[15]研究显示，在肿瘤细胞中高水平的外源性过氧化氢水平可导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表达增强，从而加速细胞异形性生长。以上研究均提示，ROS具有促进因子的作用，能促进正常或异常细胞的增殖。

线粒体膜电位变化同时可引起蛋白激酶Cα蛋白的表达。Tchakarska等[17]研究报道，与正常组比较，经氯甲苯噻嗪处理的实验组呼吸道平滑肌细胞在S期表达明显增加，同时细胞在G0/G1期明显减少，同时研究结果还显示，经氯甲苯噻嗪处理的实验组平滑肌细胞蛋白激酶Cα蛋白的表达较对照组明显增加，提示线粒体膜电位发生去极化,细胞增殖增加可能与蛋白激酶Cα介导的信号转导通路相关。

1.3线粒体相关蛋白与细胞增殖的关系线粒体蛋白分为以下两种。①外膜蛋白：包括周期蛋白依赖性蛋白(cyclin-dependent protein kinases,CDK)、细胞周期蛋白(cyclin)与存活蛋白；②内膜蛋白：包括细胞色素C。研究表明，线粒体外膜蛋白与细胞增殖密切相关[18]。

1.3.1cyclin、CDK与细胞增殖的关系cyclin 是一种可以通过与CDK激酶结合，从而对真核生物的有丝分裂过程进行调控的重要蛋白；其包含一段高度保守的含100～150个氨基酸残基的蛋白序列，分子大小约为50 000。cyclin A、B、D、E是细胞周期蛋白含有的4个主要亚型，且普遍存在于高等生物的细胞中，G1-S期主要受cyclin D1、E调控，而cyclin A、B分别调控S-G2期与G2-M期的周期进展。在细胞周期进程中，G1/S期的转换是周期进程的一个重要调控点，研究显示,cyclin D1是一种主要作用于G1期，并可通过调控G1/S期的转换，从而加速细胞周期进程的一类周期蛋白。目前有研究认为,cyclin D1蛋白过表达与肿瘤发生、发展密切相关[19]。而Adler等[20]证实,通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B与Raf-ERK通路的协同作用可诱导cyclin D1表达,促进正常细胞或肿瘤细胞G1期至S期的转化。cyclin D1可与己糖激酶2 竞争膜表面电压依赖性阴离子通道上的靶位点，影响细胞代谢。Li等[21]最新研究显示，在成熟的B细胞淋巴瘤中，cyclin D1在线粒体外膜局部可通过与己糖激酶2竞争绑定到一个压敏电阻器阴离子通道，抑制线粒体的活动，减少供应的ADP、ATP和代谢物,减少ATP产生，导致肿瘤细胞增殖受到抑制。

而CDK是一组重要的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶[21],通常以CDK-cyclin结合的复合物形成存在，在细胞周期运行过程中，cyclin-CDK复合物被激活，不同的异二聚体复合物在细胞周期运行过程中具有不同作用[22]。在人体中，G1期主要受CDK2、4及6调节；S期与G2期则主要受CDK2影响；而M期则主要受CDK1监管。在肿瘤细胞的周期进展过程中，CDK发挥着越来越来重要的作用。研究显示[23]，运用头孢色素下调非小细胞肺癌中的A549细胞周期蛋白D1，从而影响细胞周期素E、CDK2及CDK4的表达，进而使细胞逮捕在G0/G1期，抑制细胞增殖。同时Deng等[24]研究表明，在子宫颈癌细胞中，通过抑制CDK1磷酸化能够延迟G1/S和G2/M转换，从而降低细胞增殖率。

除此之外,CDK还有其他生物学功能，据最新研究发现CDK8属于CDK家族成员之一，定位在染色体13q12，相对分子质量为53 000～55 000，包含5个单位与1个记录编码蛋白产物的氨基酸残基，CDK8具有RNA转录抑制的作用，能促使RNApolⅡ羧基端结构域磷酸化，从而达到抑制RNA转录的目的[25]。CDK8基因在调节肿瘤细胞RNA转录方面发挥着至关重要的作用，据研究报道，CDK8对细胞周期进程及细胞生长的转录调控水平起关键的监管作用，并与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关[26]。Heaton等[27]研究表明，乳腺癌miR-107抑制癌细胞中的CDK8后，癌细胞逮捕在G1期。研究表明,CDK8在子宫内膜癌中扮演着抑制细胞增殖的角色[28]。

1.3.2存活蛋白与细胞增殖存活蛋白属于凋亡抑制蛋白家族新成员,具有独特的二聚体结构,分子质量是目前在凋亡抑制蛋白家族中发现的最小成员，但其抗凋亡的能力是凋亡抑制蛋白家族其他成员所无法比拟的[29]。存活蛋白具有与凋亡抑制蛋白家族成员相同的结构，即BIR结构域，但又有不同之处，即存活蛋白不含有凋亡抑制蛋白家族成员所具有的环指结构[30]。

存活蛋白基因在正常的成人组织中一般不表达，而在大多数肿瘤细胞组织中表达出特异性[31]。存活蛋白基因参与细胞抗凋亡途径主要有以下两条：①存活蛋白基因可直接作用于caspase-3、7，通过抑制两者活性进而干预caspase-9的活性，阻断细胞凋亡[32]；②存活蛋白通过与周期蛋白激酶CDK4因子相互作用，结合形成存活蛋白-CDK4复合物，进而释放p21，p21通过与caspase效应酶结合，进而抑制其活性，阻止细胞凋亡[30]。两条途径最终都聚集于caspase效应分子，通过抑制caspase级联放大效应阻断细胞凋亡[27]。研究显示[32],在呼吸道上皮细胞中，与对照组相比，经阿霉素处理后的实验组细胞凋亡明显降低,其机制可能与阿霉素作用于凋亡抑制蛋白抑制效应caspase分子的激活相关。

抑制存活蛋白的表达可促进细胞凋亡[23]，据Guo等[33]报道，在乳房肿瘤细胞中槲皮黄酮(槲皮素引起的浓度-时间依赖)抑制存活蛋白的表达后肿瘤细胞的数目显著减少。Ji等[34]最新研究显示，合金欢素诱发U87细胞有丝分裂逮捕。结果显示，合金欢素100 μmol/L时，结果显示：12 h合金欢素逮捕了细胞周期在G2/M期比例明显上升。以上研究均提示，存活蛋白蛋白参与细胞增殖的生物学行为。

2线粒体途径与细胞凋亡

细胞凋亡是指细胞体内的自主基因在受到内外因素的刺激时，启动基因内预存的死亡程序，从而导致细胞主动死亡。形态学特征表现为细胞器皱缩，胞质致密，染色体聚集，核裂解及形成凋亡小体。目前认为细胞凋亡途径主要有两条：一条为外源性死亡受体通路，是指胞外的死亡配体(如肿瘤坏死因子α、FasL/CD95L等)与细胞膜上相应受体结合，使受体活化，激活caspase-8效应酶，促使其从线粒体释放到胞质，进而激活下游的caspase并通过级联放大效应，最终诱导细胞凋亡。另一条则是线粒体途径，又称为线粒体/细胞色素C介导的通路,是指细胞受到外界如缺氧、细胞毒性等病理损伤的凋亡刺激信号作用下，线粒体膜电位下降，膜透性增加，促使线粒体释放凋亡诱导因子、凋亡蛋白酶激活因子1、细胞色素C等凋亡物质，释放到胞质的细胞色素C与凋亡蛋白酶激活因子1结合形成复合物，复合物能激活caspase-9，被激活的caspase-9能进一步激活下游级联(如caspase-3等)并通过联级放大效应，诱导细胞凋亡[26]；而凋亡诱导因子却以直接抑制caspase-3的方式诱导细胞凋亡，研究显示，线粒体膜电位下降，膜通透性增加，凋亡诱导因子从线粒体释放，直接激活caspase-3，从而诱导细胞凋亡[34]。总之，无论是外源性死亡受体通路还是内源性线粒体途径，caspase均在调控细胞凋亡过程中扮演者不可替代的角色。

而目前多数研究显示,大多数凋亡刺激因子诱导细胞凋亡主要是通过线粒体途经进行。研究显示[31]，冬凌草甲素能激活胆囊癌细胞中caspase-9、caspase-3的活性，进而诱导细胞凋亡，其机制可能与活化caspase效应酶，激活线粒体凋亡途经密切相关。而另有研究报道[26]，在人类前列腺癌中，S以浓度依赖方式抑制癌细胞DU145的增殖，阻滞细胞周期在G0/G1期，其机制与线粒体膜电位的改变,细胞色素C的释放与激活caspase-3相关。研究显示[33]，果聚糖SL1能高选择性对HepG2细胞产生细胞毒性,通过线粒体途径激活caspase-9、caspase-3，从而诱导肿瘤细胞凋亡。上述研究均提示，线粒体途径参与细胞凋亡的生物学行为。

3线粒体膜通透性转换孔与细胞凋亡的关系

线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transitionpore,MPTP)是位于线粒体内外膜间的一种非特异性通道，其分子构成目前尚不完全明确，有学者研究认为其主要由外膜的电压依赖阴离子通道、内膜的腺嘌呤核苷转位蛋白以及亲环素D等组成[25]，MPTP是调节线粒体内外信息交流的中心枢纽，同时也是各种器官和细胞损伤或死亡的共同通路，由此可知MPTT在调控细胞代谢过程中扮演着至关重要的角色。Ca2+超载、ATP减少和ROS暴发等多种因素均可促进MPTP开放，导致线粒体电子传递链和氧化磷酸化解偶联发生障碍，ATP生成减少，Na+-K+-ATP功能出现障碍，从而导致线粒体基质膨胀[28]。研究报道[33],脑缺血/再灌注可导致海马神经细胞MPTP开放，线粒体肿胀。予以富氢液后线粒体肿胀减轻，加入苍术苷后，线粒体的肿胀复现，其机制可能与抑制MPTP的开放有关。还有研究报道[31],二硫化碳(carbon disulfide，CS2)能诱导生殖细胞MPTP开放，导致生殖细胞的超微结构受损，细胞内钙水平,积累ROS水平升高，细胞凋亡的数量增加。而CS2可以逆转或减轻上述CS2对睾丸生殖细胞凋亡损伤，提示CS2能破坏睾丸生殖细胞与促进MPTP开放有关。

细胞色素C是位于线粒体膜间隙的水溶性蛋白质，正常情况下不能通过外膜，线粒体受损伤后，可释放细胞色素C到胞质，进而诱导细胞凋亡[33]。研究显示,线粒体释放到胞质的细胞色素C在调控细胞凋亡的机制中发挥着重要作用[26]。在调控MPTP开放的众多因素研究中，Bcl家族占其主导地位并成为近年来研究的热点。Bcl-2、Bax是Bcl家族的主要成员，Bcl-2主要分布于线粒体外膜，促进细胞生存；Bax主要分布于细胞质中，具有促进细胞凋亡的作用[30]。Bcl-2与Bax基因在调控细胞凋亡过程中发挥着重要作用，Bcl家族成员活化后，可进一步激活caspase等效应酶，触发瀑布式级联反应。而细胞凋亡与否在很大程度上取决于胞内Bcl-2和Bax的比值。Bcl-2和Bax比值升高，则抑制MPTP开放，从而减少细胞色素C等物质从线粒体释放，细胞则不容易发生凋亡，反之则能促进细胞凋亡[31]。研究表明[32]，在男性生殖细胞中给予CS2后，线粒体释放到胞质的细胞色素C明显增加，Bax/Bcl-2升高；细胞凋亡增加。其机制可能与促进MPTP开放有关。Ji等[34]研究表明,在人类胃癌细胞株sgc基地-7901中，注射羊栖菜多糖治疗24 h后发现胞质中经线粒体释放到胞质的细胞色素C明显增加，Bax/Bcl-2增加；caspase-9、caspase-3的活性增加，诱导细胞凋亡。其机制可能与羊栖菜多糖激活细胞内MPTP相关。

4小结

近年来线粒体对细胞增殖、凋亡已有较多的研究，目前线粒体周期蛋白与癌细胞增殖的关系国外研究甚少。而线粒体膜电位、凋亡途径、蛋白基因等对细胞调控的研究已成为热点，均被认为是指导相关性疾病治疗的重要组成。进一步研究线粒体基因蛋白、凋亡途径、信号通路等在机体病理状态下的交互作用，可对疾病的发病机制及防治提供新的方法与手段，对于实验研究及临床诊治具有重要意义。

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The Research Progress of Mitochondria and Cell RegulationTANGHao1，LINChun-long2.(1.SchoolofMedicine,UniversityofSouthChina,Hengyang421000,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,YueyangSecondPeople′sHospital,Yueyang414000,China)

Abstract：Mitochondria is a cell organelle,which widely exists in the majority of the cells except red blood cells,at the same time,it is an important place for cell to carry out oxidative phosphorylation,three tricarboxylic acid cycle and oxidative respiratory chain,producing ATP for the requirement of cell activity,moreover,mitochondria also participates in multiple processes of cell metabolism,such as cell proliferation,apoptosis,etc.In recent years,the mitochondria and cell regulation on the occurrence of diseases has become a potential research hotspot.Therefore clarifying the mechanism of cell regulation in mitochondria has a great significance for understanding and guiding the treatment of associated diseases.

Key words:Mitochondria; Cell cycle; Proliferation; Apoptosis

收稿日期：2015-01-06修回日期：2015-04-28编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.013

中图分类号：Q257

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3876-04