SERPINA3与子宫内膜癌关系的研究进展

贾洪燕(综述)，尹香花(审校)

(扬州大学临床医学院妇产科，江苏扬州225001)

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率仅次于宫颈癌。在美国，子宫内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌、肺癌和结肠癌［1］。子宫内膜癌最常见的症状是阴道不规则出血，对于绝经后阴道出血或尚未绝经月经量增多、经期延长或月经紊乱者，辅助B超、诊断性刮宫、宫腔镜检查、磁共振成像和肿瘤标志物等可得到早期诊治［2］。临床上治疗采取以手术为主的综合治疗，寻找更敏感无创的早期诊断方法、基因靶向治疗和监测对治疗的反应，成为人们研究的重点。丝氨酸蛋白酶抑制因子A类3(serpin peptidase inhibitor clade A member 3，SERPINA3)是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，已有研究证实其在肝癌［3］、前列腺癌［4］、肺癌［5］、乳腺癌［6］、结肠癌［7］等多种肿瘤中异常表达，但在子宫内膜癌中的研究较少，现就SERPINA3及其与子宫内膜癌关系的研究现状予以综述。

1 SERPINA3分子基础与功能

SERPINA3又名α-1-抗胰凝乳蛋白酶，是人血浆中主要的蛋白酶抑制剂。SERPINA3属丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族A亚型，由423个氨基酸组成，含有一个位于N端的信号肽和一个具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性的serpin结构域，C端含有一个具有23个氨基酸长度的活性反应中心环;相对分子质量为55 000～66 000，具有多个糖基化位点，但这些糖基化位点不参与丝氨酸蛋白酶抑制剂功能［8］。人SERPINA3基因位于染色体14q32.1，编码的SERPINA3蛋白是典型的急性炎症反应蛋白，受炎性细胞因子的调控，在炎症反应时明显增加。SERPINA3基因的启动子受3种转录因子(SP1、MZF1和ZBTB7B)的转录激活，而SERPINA3基因的转录水平则受位于启动子内部的单核苷酸多态性(rs1884082)的影响［9］。故在炎症反应时，炎性细胞因子通过以上3种转录因子调控SERPINA3基因序列中的单核苷酸多态性，进而调节基因表达，促进急性炎症反应蛋白SERPINA3的合成。

SERPINA3蛋白的表达对细胞有益也有弊，具有抗炎、抗凋亡的作用。有研究认为，SERPINA3能进入细胞核与DNA结合促进染色体浓缩，抑制细胞有丝分裂，进而阻止细胞增殖［10］。而SERPINA3大量表达则对细胞有害，可降低细胞间的黏附，抑制细胞凋亡［9］。这预示着SERPINA3蛋白大量表达与恶性肿瘤的发生有密切的关系。

2 SERPINA3蛋白在恶性肿瘤中的研究

SERPINA3蛋白是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，在多种恶性肿瘤中有异常表达。SERPINA3蛋白结合DNA聚合酶和DNA引物，抑制DNA过度复制，从而抑制细胞恶变，当SERPINA3蛋白结构中关键部位发生突变，即突变的SERPINA3蛋白，其功能发生改变，抑制细胞凋亡，导致肿瘤的发生［11］。

恶性肿瘤一个重要的发病机制是肿瘤细胞免疫逃逸，人类白细胞抗原结构发生改变，缺少抗原呈递，导致肿瘤细胞不能被细胞毒 T淋巴细胞识别和清除［12］。Kloth等［13］应用实时荧光定量聚合酶链反应和免疫组织化学方法研究117例宫颈癌患者组织中SERPINA3和SERPINA1蛋白表达的临床意义，认为在人类白细胞抗原表达阳性的宫颈癌组织中，无论SERPINA3蛋白还是SERPINA1蛋白高表达都会严重影响宫颈癌患者的预后。Dimberg等［7］在研究结肠癌时应用酶联免疫吸附测定法发现结肠癌组织中SERPINA3水平明显低于结肠正常组织，血浆中SERPINA3水平在结肠癌组织和正常组织中的差异无统计学意义，但在癌灶扩散或发生浸润的结肠癌组织中SERPINA3水平明显高于癌灶限于局部的结肠癌组织，结合免疫组织化学，认为组织中SERPINA3蛋白的水平可作为结肠癌疾病诊断和病情进展的潜在标志物。以上结果表明，检测SERPINA3蛋白的表达情况可能对肿瘤疾病的诊断、病情进展的判断、指导治疗、改善预后有一定的价值。

3 SERPINA3与子宫内膜癌的关系

3.1 子宫内膜癌分型 子宫内膜癌分为Ⅰ型雌激素依赖型和Ⅱ型非雌激素依赖型，Ⅰ型雌激素受体阳性率高，肿瘤分化较好，预后较好，均为子宫内膜样腺癌。Ⅱ型发病与雌激素无明确关系，其发病率虽低，但肿瘤恶性程度高，分化差，预后不良，如子宫内膜浆液性腺癌、透明细胞癌等。虽然Ⅰ型子宫内膜癌比Ⅱ型发病率较高，但Ⅱ型子宫内膜癌有较高的病死率［14］。随着生活水平的提高和生活环境的变化，子宫内膜癌发病率有上升和发病年龄年轻化的趋势。近年来对子宫内膜癌的研究虽多，但是如何对子宫内膜癌进行早期诊断和改善预后仍进展缓慢。

3.2 SERPINA3蛋白在子宫内膜癌中的表达情况 近年来对子宫内膜癌的研究逐渐增多，但对Ⅱ型非雌激素依赖型的研究甚少，目前比较肯定的是p53基因突变和人类表皮生长因子受体2基因过度表达为Ⅱ型子宫内膜癌的常见分子事件［2］。我国Yang等［15］通过免疫组织化学和实时荧光定量聚合酶链反应首次检测了SERPINA3蛋白在正常组织和子宫内膜癌组织、不同手术病理分期、不同组织学类型、雌激素受体有无等中的表达情况，认为SERPINA3蛋白在子宫内膜癌组织中表达明显上调，且与子宫内膜癌低分化、较高的手术病理分期、发生淋巴转移或血管癌栓和雌激素受体阴性紧密相关，提示预后不良。

3.3 SERPINA3基因在子宫内膜癌发病机制中的作用Yang等［15］研究还发现用小干扰RNA干扰子宫内膜癌细胞中SERPINA3基因的表达，结果丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶1/2(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase 1/2，MAPK/ERK1/2)和磷脂酰肌醇3羟基激酶/蛋白激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信号转导途径明显被阻断，且SERPINA3基因表达沉默的细胞停留在G2/M期。故认为SERPINA3蛋白通过MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信号转导途径调节细胞分裂周期中的G2/M期，抑制细胞凋亡，促进子宫内膜癌细胞的增殖。G2/M期是细胞进入有丝分裂前DNA损伤修复的时期，是细胞增殖的重要时期，已成为多种抗癌药物的靶目标［16］。

MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信号转导途径是细胞信号转导的重要途径，通过该途径把信号转导至细胞核，影响基因的表达，从而调节细胞的生长、增殖和凋亡［17］。MAPK是丝氨酸/苏氨酸激酶家族一员，在调节胚胎发育、细胞分化、细胞增殖和细胞死亡中发挥重要的作用［18］。MAPK信号转导通路有多种，其中MAPK/ERK1/2信号转导通路控制细胞生长和分化。MAPK/ERK1/2信号转导通路可被促进细胞有丝分裂的因子激活，如生长因子、分化因子和促肿瘤生成的物质，这些因子激活细胞外酪氨酸激酶受体或非受体类的胞质内丝氨酸/苏氨酸激酶，使ERK受体活化，引发MAPK/ERK1/2信号转导通路途径，通过磷酸化反应，作用于下游的靶蛋白，影响基因的转录，进而调节细胞的代谢［17］。

PI3K能与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体相互作用，引起PI3K二聚体构象改变而激活PI3K/AKT信号转导通路，这些生长因子受体有表皮生长因子家族受体、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子1受体等［19］。另外，G蛋白偶联受体通过催化亚基也可激活PI3K/AKT信号转导通路［20］。激活的PI3K转到质膜上，最终使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸磷酸化成磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸，磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸作为第二信使，与质膜上的AKT结合，磷酸化AKT，活化的AKT通过磷酸化作用激活或抑制下游的靶蛋白，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡及迁移等［20］。

SERPINA3蛋白通过MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信号转导途径促进子宫内膜癌细胞的增殖，且在Ⅱ型非雌激素依赖型子宫内膜癌中表达较高。而Ⅱ型非雌激素依赖型子宫内膜癌比较肯定的常见分子事件HER2具有酪氨酸激酶活性，主要通过 PI3K/AKT途径影响细胞的存活和凋亡［21］。SERPINA3和HER2在Ⅱ型子宫内膜癌发生、发展中是否有协同作用，还需进一步探索。

4 结语

SERPINA3蛋白在多种恶性肿瘤中有异常表达，但在子宫内膜癌中的研究甚少。对子宫内膜癌分子机制的研究和理解，有助于寻找抑制促进肿瘤发生的信号转导通路的新的靶向治疗方案。SERPINA3蛋白在Ⅱ型非雌激素依赖型子宫内膜癌中的表达较高，降低Ⅱ型子宫内膜癌细胞中SERPINA3蛋白的表达，可阻断MAPK/ERK1/2和PI3K/AKT信号转导途径，在G2/M期阻断细胞分裂周期的进展，进而抑制Ⅱ型子宫内膜癌细胞的增殖。Ⅱ型子宫内膜癌恶性程度高，分化差，预后不良，研究Ⅱ型子宫内膜癌的发病机制有着重要的意义。

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