脑血流灌注量异常与阿尔茨海默病的关系

拜合提亚·塔依尔(综述),穆玉明(审校)

(新疆医科大学第一附属医院心脏超声诊断科，乌鲁木齐 830054)

脑血流灌注量异常与阿尔茨海默病的关系

拜合提亚·塔依尔△(综述),穆玉明※(审校)

(新疆医科大学第一附属医院心脏超声诊断科，乌鲁木齐 830054)

摘要：除了已知的遗传、β淀粉样蛋白沉积、神经递质异常、Tau 蛋白异常磷酸化等因素外，阿尔茨海默病(AD)患者出现脑血流灌注量(CBF)异常的表现，已被广泛认可。CBF降低除了导致运输至大脑的营养成分减少外，还可引发血脑屏障以及神经血管单元功能障碍，以及引发氧化应激，最终导致脑血管内皮细胞以及神经细胞的坏死。研究还发现，AD患者局部CBF表现出增高的态势，这可能与认知功能减退早期的代偿机制有关。种种证据表明，CBF的异常在AD的病理过程中有着举足轻重的作用，对CBF的评估可能成为AD诊断甚至早期诊断的关键点。

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种在世界范围内发病率快速增长的疾病，它具有病因的复杂性、发生的隐蔽性、进展的缓慢性、神经功能损害的不可逆性等特点。目前发现，多个系统、途径及分子机制参与其中并相互作用，如遗传、β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积、神经递质异常、Tau 蛋白异常磷酸化等，但这些发病因素不能完全解释AD 的发病机制。通过多年的研究认为，脑血流灌注量(cerebral blood flow, CBF)的异常在AD的病理生理改变中起着举足轻重的作用[1]。现对CBF异常与AD的关系进行综述。

1CBF与AD病理生理改变的联系

1993年de la Torre和Mussivand[2]首先提出假说，即CBF降低将导致神经元退化变性最终导致AD。这一新观点的提出，使“AD患者出现CBF降低是因为神经元退化变性，导致对CBF的需要量降低”的观点发生了本质改变。越来越多的研究认为CBF的不足是AD发生发展的首要因素，也被认为是神经元功能障碍以及神经细胞死亡的重要原因[3]。

大脑消耗全身营养的20%，主要为血糖以及氧气[4]。神经细胞是非常容易受损的细胞，需要大脑复杂的血管网络既准确又充分的提供氧气以及血糖，而氧气与血糖水平正是直接受到CBF影响的[5]。CBF的降低导致脑内充氧不足、血糖水平降低、运输至大脑的营养成分减少，这些因素在AD相关神经元的存活上起着关键的作用。如果涉及学习和记忆的神经元失去了足够的血供，神经元细胞内能量系统会遭到破坏，这种破坏将直接影响神经元内线粒体与内质网的功能从而导致ATP生成减少。由CBF降低引起的ATP的减少，对细胞内蛋白质代谢产生不良反应，导致细胞内外的Aβ生成增多[6]。Okamoto等[7]的研究也同样认为，脑灌注量低或者缺血缺氧将增加Aβ的沉积。虽然，AD患者CBF降低已被广泛认可，但是，有研究提出了不同的观点即AD患者CBF存在局部升高的现象。Ding等[8]的研究发现，与正常对照组相比，除了在大部分区域发现明显的CBF降低以外，在双边丘脑、右侧尾状核、中央旁小叶、右侧颞叶部分白质发现了明显的CBF增高的表现。这种过度灌注的现象被认为是一种代偿机制，出现在正常老年性认知功能减退，轻度认知障碍以及AD早期[9]。Mozolic等[10]的研究结果认为,认知训练可提高老年人局部的CBF，而且局部CBF的增高与注意任务的表现相关联。种种迹象表明，局部的过度灌注可能是早期认知功能减退的一种代偿机制。

“Aβ 学说”被广泛接受为AD 最主要发病机制之一，β 淀粉样蛋白在特定脑区内聚集，诱导神经元毒性，最终导致突触损伤，神经元凋亡[11]。但是，最近的研究都指出，脑血管功能障碍是导致Aβ沉积的主要原因[6-10]。随着对Aβ学说的研究热度逐渐冷却，CBF不足使导致AD的基础的理论研究逐渐升温。

2AD患者脑血管功能障碍

2.1血管扭曲在老年人及AD 患者，颅内小血管存在扭曲现象。大脑表面血管会发出深穿支一直深入到白质区进行供血，行程较长，正常年轻人小血管一般较直，但在老年及AD 患者，却发现血管呈螺旋状，特别易发生在白质区。螺旋状的结构会造成血流动力学的改变，特别是白质区的低灌注[12]。

2.2脑血管淀粉样变(cerebral amyloid angiopathy，CAA)CAA的定义是：软脑膜和脑实质动脉壁、小动脉壁以及毛细血管壁Aβ多肽沉积并伴随动脉壁的变厚。而且，CAA与平滑肌细胞退化、缺血性白质病变、纤维素样坏死、痴呆等均有相关性[13]。大多数CAA是自然发生的正常现象，而且随着年龄的增长，CAA的发生率在80岁以后可达到100%而在AD患者中，CAA的发生率为70.0%～97.6%[14]。

2.3毛细血管网密度降低其他研究发现AD 患者存在毛细血管的丢失，AD 患者的毛细血管网密度减少16%～30%[15]。这种毛细血管网密度的减少，直接影响局部CBF，导致局部区域能量代谢紊乱，造成神经功能的损害甚至死亡。该研究还指出，毛细血管网密度减少的程度往往和临床认知功能评分降低的程度相关，即毛细血管网密度越低，认知功能损害越大。

3神经血管单元功能及血脑屏障功能障碍

神经血管单元(neurovascular unit，NVU)由神经元-胶质细胞-血管构成，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基膜以及细胞外基质。这些结构是构成血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的基础。BBB是指脑毛细血管壁分别与神经胶质细胞和脉络丛形成的血浆与脑细胞和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质(比如Aβ)由血液进入脑组织。这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。通过血脑屏障将Aβ从脑内清除则是这一功能的典型代表。血脑屏障破坏后，各种神经毒性、血管毒性物质在脑内聚集，产生如脑水肿、微循环障碍、微血栓等病理变化，最终影响认知功能[16]。

ElAli等[17]的动物实验结果指出,脑血流灌注不足使得脑毛细血管中ABCB1蛋白表达减少，最终导致NVU功能障碍。ABCB1的主要作用为清除脑内毒性物质，其中包括Aβ肽类[18]。值得注意的是研究表明，AD患者ABCB1蛋白的功能及表达均降低[19-20]。研究还指出[17],脑血流灌注不足将引发血管内Aβ的沉积，而且在6周后转移至脑实质，形成小的、稳定的Aβ沉积。实验的最终结果明确指出，由脑灌注不足造成的脑新陈代谢微环境的破坏将引起脑血管以及脑实质内Aβ沉积。

与家族遗传性AD不同，散发性AD患者体内并不存在导致Aβ过度表达的基因，这类患者脑内的Aβ沉积是由环境异构导致的[21]，即CBF的降低导致NVU/BBB功能障碍，最终导致Aβ在血管和脑实质内沉积。

4氧化应激与血管内皮损伤

研究证实，氧化应激会对脑血管调节带来深远影响[22]。高血压患者，脑缺血患者以及AD患者的脑血管均存在发生氧化应激的证据[23]。氧化应激主要表现为：蛋白质氧化，脂质过氧化作用，多不饱和脂肪酸的减少以及活性氧类的生成。一直以来，活性氧类就被认为是AD发病机制中的一个关键环节。引起血管内皮产生活性氧类有几个诱因，其中包括CBF严重降低[1]。

氧化应激引起的一系列氧化还原反应导致神经元以及血管内皮细胞死亡[24]。有部分学者提出，氧化应激是AD患者脑内最早期的病理改变之一，而且在引起脑血管异常，最终导致脑代谢功能异常的过程中扮演着重要的角色。血管内皮细胞的主要功能之一是调控组织与血液之间的物质交换，是氧化应激最主要的作用位点。这一作用与多种血管性疾病有关[3]。Zhu等[25]的研究指出，慢性脑灌注不足是导致血管改变的中心环节。慢性脑灌注不足引起线粒体功能障碍，活性氧类合成增多，NO的生物利用度降低，从而破坏血管功能受损，进一步引起局部CBF的降低，最终导致认知功能障碍，直至发展为AD。

5影像学评估CBF的价值

MRI在显示大脑结构的同时，可以评估CBF的改变，其中以无创的三维动脉自旋标记成像技术为评价CBF的主要技术。Ding等[8]的一项动脉自旋标记灌注成像技术在评价CBF的研究指出，AD患者特定区域CBF与对照组相比明显降低，与此同时，该研究发现，AD患者存在一部分CBF增高的区域。Alexopoulos等[26]的研究结果指出，磁共振动脉自旋标记灌注成像技术可以较好地评价从正常老年化向痴呆转变过程中CBF的改变。Lacalle-Aurioles等[27]的研究指出,AD患者脑皮质变薄的区域与CBF降低的区域并不完全吻合，说明对CBF的评估在AD的诊断中属于独立的关键因素，也说明CBF改变在AD发展中的重要地位。

正电子发射体层成像被认为是评估大脑代谢的金标准，正电子发射体层成像以及单光子发射计算机体层成像方面的研究已经证实，这两项检查能评估脑内代谢以及关注的情况(AD患者表现为代谢与灌注量均降低)[28-29]。除了对代谢与脑注量作出评价以外，正电子发射体层成像淀粉成像可以获得Aβ在脑内沉积的图像[30]。

经颅多普勒(transcranial Doppler ultrasound，TCD)超声作为一种无创且价格较便宜的一种检查手段，可通过实时获得颅内血管的血流速度和搏动指数，评估脑灌注情况。关于TCD在诊断AD的可行性方面，研究结果不尽相同(部分研究结果呈阴性)[31]。可能的原因是脑血管侧支循环丰富，单一血管评价脑灌注量效果有限。但是，Roher等[32]的研究用TCD探测了构成Willis环的16个血管段的平均血流速度及搏动指数发现，与正常对照组相比，AD患者平均血流速度明显降低，搏动指数明显增高，差异有统计学意义，提示降低的平均血流速度及增高的搏动指数与AD的诊断有关，为TCD协助诊断AD开辟的新的前景。

功能性TCD超声能通过检测在完成运动、感觉和不同认知任务时，颅内大血管血液流速的变化来显示脑功能活动。功能性TCD超声的高时间分辨性以及反映事件相关性脑血流变化的动态模式，可成为评估AD患者CBF改变的重要依据。

经颅超声造影，超声造影剂的应用由于增强了多普勒信号，使血流显像更为清晰，在一定程度上克服了颅骨声衰减[34]。值得强调的是，造影后的经颅超声声像图还可显示大脑二维解剖结构，使观察血流充盈变化变得更加直观。Gahn等[35]对49例经颅双功多普勒超声无法完全显示Willis环的患者行超声造影，43例均清楚显示了Willis环。

网膜移植术是将血流丰富的网膜直接移植到脑组织上，可以在较长的时间内为大脑增加较大容量的血流[36]。对AD患者实施此手术的结果表明，25个接受网膜移植术的AD患者其中有9例症状的得到好转[37]。其他相关研究也指出，网膜移植术可改善AD的症状[38]。假设，如果对轻度认知障碍或者AD早期的患者实施网膜移植术，可能手术的效果将更好且更持久。所以，通过评估CBF异常，尽量在早期发现AD显得尤为重要。

6小结

综合以上实验与临床研究证据不难看出，CBF的改变在AD病理生理过程中扮演角色。虽然神经细胞为永久性细胞，无再生能力，但是，增加脑血流量可以阻止或延缓存活神经细胞的退化。通过影像诊断，对CBF进行评估，可以很好地对AD的诊断起到协助作用。对CBF的评估不仅在对AD诊断上具有重要意义，而且在AD的治疗和预后判断上也具有特殊意义，为AD的诊断以及治疗提供了新的前景。

参考文献

[1]Dickstein DL,Walsh J,Brautigam H,etal.Role of vascular risk factors and vascular dysfunction in Alzheimer′s disease[J].Mt Sinai J Med,2010,77(1):82-102.

[2]de la Torre JC,Mussivand T.Can disturbed brain microcirculation cause Alzheimer′s disease? [J].Neurol Res,1993,15(3):146-153.

[3]Mazza M,Marano G,Traversi G,etal.Primary cerebral blood flow deficiency and Alzheimer′s disease: shadows and lights[J].J Alzheimers Dis,2011,23(3):375-389.

[4]Zlokovic BV.The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders[J].Neuron,2008,57(2):178-201.

[5]Zlokovic BV.Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer′s disease and other disorders[J].Nat Rev Neurosci,2011,12(12):723-738.

[6]de la Torre JC.Cerebral hypoperfusion, capillary degeneration, and development of Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2000,Suppl 1:S72-81.

[7]Okamoto Y, Yamamoto T, Kalaria RN,etal.Cerebral hypoperfusion accelerates cerebral amyloid angiopathy and promotes cortical microinfarcts[J].Acta Neuropathol,2012,123(3):381-394.

[8]Ding B,Ling HW,Zhang Y,etal.Pattern of cerebral hyperperfusion in Alzheimer′s disease and amnestic mild cognitive impairment using voxel-based analysis of 3D arterial spin-labeling imaging:initial experience[J].Clin Interv Aging,2014,9:493-500.

[9]Park DC,Reuter-Lorenz P.The adaptive brain: aging and neurocognitive scaffolding[J].Annu Rev Psychol,2009,60:173-196.

[10]Mozolic JL,Hayasaka S,Laurienti PJ.A cognitive training intervention increases resting cerebral blood flow in healthy older adults[J].Front Hum Neurosci,2010,4:16.

[11]Masters CL,Simms G,Weinman NA,etal.Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1985,82(12):4245-4249.

[12]Thore CR,Anstrom JA,Moody DM,etal.Morphometric analysis of arteriolar tortuosity in human cerebral white matter of preterm,young, and aged subjects[J].J Neuropathol Exp Neurol,2007,66(5):337-345.

[13]Jellinger KA.The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia[J].Acta Neuropathol,2007,113(4):349-388.

[14]Attems J.Sporadic cerebral amyloid angiopathy: pathology, clinical implications, and possible pathomechanisms[J].Acta Neuropathol,2005,110(4):345-359.

[15]Brown WR,Thore CR.Review: cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2011,37(1):56-74.

[16]高永哲,章军建.阿尔茨海默病的血管因素[J].国际神经病学神经外科学杂志,2012,39(6):558-561.

[17]ElAli A,Thériault P,Préfontaine P,etal.Mild chronic cerebral hypoperfusion induces neurovascular dysfunction, triggering peripheral beta-amyloid brain entry and aggregation[J].Acta Neuropathol Commun,2013,1(1):75.

[18]Lam FC,Liu R,Lu P,etal.beta-Amyloid efflux mediated by p-glycoprotein[J].J Neurochem,2001,76(4):1121-1128.

[19]Vogelgesang S,Cascorbi I,Schroeder E,etal.Deposition of Alzheimer′s beta-amyloid is inversely correlated with P-glycoprotein expression in the brains of elderly non-demented humans[J].Pharmacogenetics,2002,12(7):535-541.

[20]van Assema DM,Lubberink M,Bauer M,etal.Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer′s disease[J].Brain,2012,135(Pt 1):181-189.

[21]Selkoe DJ.Preventing Alzheimer′s disease[J].Science,2012,337(6101):1488-1492.

[22]Faraci FM.Oxidative stress: the curse that underlies cerebral vascular dysfunction? [J].Stroke,2005,36(2):186-188.

[23]de Champlain J,Wu R,Girouard H,etal.Oxidative stress in hypertension[J].Clin Exp Hypertens,2004,26(7/8):593-601.

[24]Malinski T.Nitric oxide and nitroxidative stress in Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis,2007,11(2):207-218.

[25]Zhu X,Smith MA,Honda K,etal.Vascular oxidative stress in Alzheimer disease[J].J Neurol Sci,2007,257(1/2):240-246.

[26]Alexopoulos P,Sorg C,Förschler A,etal.Perfusion abnormalities in mild cognitive impairment and mild dementia in Alzheimer′s disease measured by pulsed arterial spin labeling MRI[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2012,262(1):69-77.

[27]Lacalle-Aurioles M, Mateos-Pérez JM, Guzmán-De-Villoria JA,etal.Cerebral blood flow is an earlier indicator of perfusion abnormalities than cerebral blood volume in Alzheimer′s disease[J].J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(4):654-659.

[28]Shin J,Lee SY,Kim SJ,etal.Voxel-based analysis of Alzheimer′s disease PET imaging using a triplet of radiotracers: PIB, FDDNP, and FDG[J].Neuroimage,2010,52(2):488-496.

[29]Gray KR,Wolz R,Heckemann RA,etal.Multi-region analysis of longitudinal FDG-PET for the classification of Alzheimer′s dis-ease[J].Neuroimage,2012,60(1):221-229.

[30]Chételat G,La Joie R,Villain N,etal.Amyloid imaging in cognitively normal individuals, at-risk populations and preclinical Alzheimer′s disease[J].Neuroimage Clin,2013,2:356-365.

[31]Keage HA,Churches OF,Kohler M,etal.Cerebrovascular function in aging and dementia: a systematic review of transcranial Doppler studies[J].Dement Geriatr Cogn Dis Extra,2012,2(1):258-270.

[32]Roher AE,Garami Z,Tyas SL,etal.Transcranial doppler ultrasound blood flow velocity and pulsatility index as systemic indicators for Alzheimer′s disease[J].Alzheimers Dement,2011,7(4):445-55.

[33]Klötzsch C,Bozzato A,Lammers G,etal.Contrast-enhanced three-dimensional transcranial color-coded sonography of intracranial stenoses[J].AJNR Am J Neuroradiol,2002,23(2):208-212.

[34]Gahn G,Gerber J,Hallmeyer S,etal.Contrast-enhanced transcranial color-coded duplexsonography in stroke patients with limited bone windows[J].AJNR Am J Neuroradiol,2000,21(3):509-514.

[35]Goldsmith HS,Bacciu P,Cossu M,etal.Regional cerebral blood flow after omental transposition to the ischaemic brain in man.A five year follow-up study[J].Acta Neurochir(Wien),1990,106(3/4):145-152.

[36]Goldsmith HS.Omental transposition in treatment of Alzheimer disease[J].J Am Coll Surg,2007,205(6):800-804.

[37]Shankle WR, Hara J, Bjornsen L,etal.Omentum transposition surgery for patients with Alzheimer′s disease: a case series[J].Neurol Res,2008,30(3):313-325.

Role of Cerebral Blood Flow Abnormality in Alzheimer DiseaseBaihetiyaTayier，MUYu-ming. (DepartmentofEchocardiography,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract：In addition to genetic factors,deposition of β-amyloid protein,anormality of neurotransmitter and phosphorylation of Tau-protein，the idea of cerebral blood flow(CBF) abnormality in Alzheimer disease(AD) is widely accepted.The decrease in CBF leads to sustained reduction in the supply of nutrients and dysfunction of blood-brain barrier，neurovascular unit,and oxidative stress which will ultimately cause the brain vascular endothelial cells and neuronal necrosis.Studies also find that local CBF increase also occurs in AD,which might serve as a compensatory mechanism against cognitive decline in early stages of AD.Evidences show that CBF abnormality plays pivotal role in the pathology of AD and the valuation of CBF may become the key point to early diagnosis of AD.

Key words:Alzheimer disease； Cerebral blood flow； Blood-brain barrier； Oxidative stress

收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-04-14编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.030

中图分类号：R749.16

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4111-04

关键字：阿尔茨海默病；脑血流灌注量；血脑屏障；氧化应激