心脏利钠肽调节代谢的研究进展

何　昕，周　越(综述)，何建桂(审校)

(中山大学附属第一医院心内科，广州 510080)

心脏利钠肽调节代谢的研究进展

何昕，周越(综述)，何建桂※(审校)

(中山大学附属第一医院心内科，广州 510080)

摘要：心脏利钠肽是一类由心脏分泌的肽类激素，利钠肽家族中心房利钠肽和脑钠肽研究得最为透彻。以往的研究已证实心脏利钠肽可以作用于肾和心脏本身，分别产生利尿、利钠和保护心脏的效应。近年研究发现，除了能影响心血管功能外，心脏利钠肽还是机体重要的代谢调节因子，可以调节体内糖脂代谢，在肥胖和糖尿病的发生、发展中起重要作用。

关键词：利钠肽；糖尿病；肥胖；胰岛素抵抗；脂肪动员

心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和脑钠肽属于心脏分泌的利钠肽家族。其中ANP在1984由Kangawa和Matsuo[1]发现，而脑钠肽则在1988年由Sudoh在猪脑中发现，其后两年Kambayashi等[2]从人的心房组织中分离纯化出脑钠肽。ANP和脑钠肽在体内主要通过A型鸟苷酸环化酶/环鸟苷酸/蛋白激酶G信号通路起作用。它们最早为人们所知的功能是作为内分泌激素作用于肾脏，达到利尿、利钠的效果。后来，人们又发现ANP和脑钠肽还能以旁分泌的形式直接作用于心脏本身，并具有保护心肌细胞的作用，对心肌肥厚、心肌梗死[3]、心肌缺血/再灌注损伤[4]等均有很好的改善作用。近年来研究表明，利钠肽除了作用于心脏和肾脏外，在机体内还有众多作用靶点，并且对机体的能量代谢具有调节作用，在代谢性疾病的发生、预防及治疗中扮演着重要的角色[5-7]。现对心脏利钠肽在代谢调节中的作用进行综述。

1心脏利钠肽促进脂肪动员

脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的三酰甘油被逐步水解为游离脂肪酸和甘油的过程，是脂肪氧化分解的重要步骤，脂肪细胞内激素敏感性脂肪酶在脂肪酸动员中起着决定性的作用。ANP能使脂肪细胞脂肪动员的速度提升将近4倍，作用效果与异丙肾上腺素基本相同，而脑钠肽的促进效果稍弱。与儿茶酚胺不同的是，利钠肽的促脂肪动员作用是由环鸟苷酸而不是环腺苷酸介导的[8]。除了利钠肽经典的下游环鸟苷酸/蛋白激酶G通路外，腺苷酸活化蛋白激酶也参与了利钠肽对脂肪细胞的调控[9]。这一过程还涉及脂肪酶的激活，ANP能显著提高脂肪细胞激素敏感性脂肪酶的磷酸化水平，这一作用效果比异丙肾上腺素持久得多[10]。

长期以来，交感神经兴奋导致的儿茶酚胺分泌被认为是运动促进脂肪动员的主要机制，但仍有很多学者对这一学说提出了质疑，他们发现服用β受体阻滞剂的患者在运动后同样出现了血浆甘油升高的现象。有趣的是，ANP除了与儿茶酚胺一样具有促进脂肪动员的生理作用外，同时也具备在运动时分泌增加的特点[11]。于是，ANP成为了回答这些质疑的答案。Moro等[12]在临床试验中发现，服用β受体阻滞剂的患者运动时，血浆中的游离甘油与血浆中ANP、环鸟苷酸均呈正相关，由此他们提出了如下观点：ANP与儿茶酚胺一样，也是运动促进脂肪动员的重要机制，在长期服用β受体阻滞剂的患者体内，ANP的促脂肪动员作用尤为重要。

2心脏利钠肽促进脂肪酸氧化

静脉注射ANP后人体的能量消耗增加，而且消耗脂肪酸的比例也明显上升[5]。在Miyashita等[6]的实验中，普通小鼠经过高脂喂食后可出现明显肥胖，而脑钠肽过表达的小鼠则不会。后者的耗氧量以及脂肪酸氧化速率均升高。脑钠肽重要的下游信号分子蛋白激酶G过表达的小鼠出现同样的现象。其肌肉细胞中出现了密集的巨大线粒体，而且过氧化物酶体增殖物激活受体δ、脂肪酸转运蛋白、肉毒碱脂酰转移酶1b等与脂肪酸氧化有关的蛋白表达明显增加。ANP处理过的人肌肉细胞耗氧量增加，脂肪酸氧化增强，与氧化磷酸化有关的基因表达增多，这与运动诱导的肌肉细胞变化十分相似，这说明ANP很可能在运动促进肌肉脂肪酸氧化这一过程中扮演了重要的角色[13]。除了肌肉细胞，利钠肽还可以作用于脂肪细胞促进产热。在寒冷环境中的小鼠血浆利钠肽和脂肪细胞上的利钠肽受体蛋白含量均上升。离体培养的脂肪细胞经过ANP或者脑钠肽处理后，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α和解偶联蛋白1表达均升高，解偶联和总能量消耗均增多。p38以及腺苷酸活化蛋白激酶都参与了这一过程[9,14]。ANP和儿茶酚胺一样，是冷刺激促进机体产热的重要物质。它们通过脂肪细胞内相互独立的蛋白激酶G和蛋白激酶A通路激活共同的下游信号分子p38，促进解偶联及脂肪酸氧化相关蛋白的表达。长期以来交感神经-肾上腺髓质系统被认为是机体应对冷刺激重要的调节系统，然而观察发现服用β受体阻滞剂的患者在冷环境中身体产热依然增加[15]。ANP促脂肪细胞氧化的作用部分解释了这一现象。

利钠肽能促进脂肪代谢意味着它可能具有对抗肥胖的作用。事实上，肥胖人群中血浆中的脑钠肽和ANP比正常人群要低[7,16]。所以肥胖的发生很可能与利钠肽功能紊乱有关。高脂饮食就是影响利钠肽功能的一个因素。实验证明，高脂饮食会导致利钠肽的清除受体表达升高，使循环中的利钠肽降解加快，而利钠肽的作用受体A型和B型鸟苷酸环化酶的表达则降低，进一步削弱了利钠肽的促脂肪氧化作用[6]。

3心脏利钠肽防止胰岛素抵抗的发生

胰岛素抵抗是指机体细胞对正常浓度胰岛素敏感性下降的现象。细胞对糖的摄取减少导致高血糖，而胰岛细胞受到高血糖刺激进一步分泌胰岛素，导致高胰岛素血症。高脂喂食后，脑钠肽过表达的小鼠血浆中葡萄糖和胰岛素水平均比普通小鼠低[6]。胰岛素抵抗会使线粒体功能受损。脂肪酸和肿瘤坏死因子诱导脂肪细胞发生胰岛素抵抗后，细胞内线粒体蛋白肉毒碱脂酰转移酶1a和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α的表达明显降低，但ANP处理可逆转脂肪酸和肿瘤坏死因子诱导的线粒体损伤[14]。

临床观察中发现，发生胰岛素抵抗的患者血浆中的N端脑钠肽往往偏低，血浆中N端脑钠肽前体浓度偏低的健康人群型糖尿病发病风险较高，脑钠肽静脉注射可导致血糖浓度下降[17-19]。这些现象表明，利钠肽可预防胰岛素抵抗，2型糖尿病的发生与利钠肽的功能紊乱相关。肥胖患者血浆中的低利钠肽浓度，很可能就是肥胖患者易患糖尿病的原因之一。

4心脏利钠肽调节胰岛细胞的功能

研究者[20]很早就发现静脉注射ANP能引起人体血浆胰岛素升高，但关于ANP能否直接促进胰岛素的分泌这一问题尚存争议。有学者[21]认为ANP对胰岛素分泌无影响甚至有抑制作用，而Ropero等[22]研究发现ANP确实能促进胰岛素分泌。这一问题有待进一步的研究。目前普遍认同的是，在胰岛β细胞上的确存在ANP和脑钠肽的作用受体A型鸟苷酸环化酶[22-23]。胰岛β细胞在含有ANP的培养基中培养一段时间后，细胞数量、蛋白质合成和DNA合成均明显上升，蛋白激酶B/叉头蛋白O1a/细胞周期素D2信号通路很可能参与了这一过程[24]。A型鸟苷酸环化酶基因敲除的小鼠体内胰岛体积和β细胞质量均有所下降，而且胰岛内的胰岛素含量也明显减少[22]。

Magnusson等[25]在大规模随访研究中发现，血浆ANP前体中肽段浓度低的普通人群未来更容易患糖尿病。利钠肽对糖尿病的预防作用，除了与它能防止胰岛素抵抗有关外，还可能与它能促胰岛β细胞生长作用有关。利钠肽的浓度降低，促生长作用削弱，胰岛β细胞生长、更新迟缓，出现功能障碍，胰岛素分泌减少，最终导致1型糖尿病的发生。

由于利钠肽同时具有保护心脏和预防糖尿病的作用，利钠肽可能对糖尿病心肌病具有独特的疗效，这方面的基础研究已经取得了一定的进展[26]。

5心脏利钠肽促进脂联素分泌

脂联素是一种由脂肪细胞分泌的细胞因子，在调节糖类和脂类代谢中发挥着重要的作用[27]。利钠肽能促进这种调节因子分泌。在心力衰竭的患者体内，血浆脑钠肽和脂联素的水平均高于正常水平，而且两者呈正比例关系[28]。心力衰竭患者在ANP注射7 d后，血浆中的高分子量脂联素浓度由(9.8±1.0) mg/L提高到(10.5±1.0) mg/L，而注射硝酸甘油的对照组高分子量脂联素则由(12.3±1.8) mg/L降至(10.8±1.7) mg/L[29]。离体实验中，人脂肪细胞经ANP或脑钠肽处理后脂联素的表达及分泌均增多，而且这一效应呈现明显的量效关系，A型鸟苷酸环化酶/环鸟苷酸/蛋白激酶G通路介导了这一过程[30]。

脂联素已被证实在预防肥胖及糖尿病的发生中起重要作用[31-32]，所以促脂联素分泌也是利钠肽抑制代谢紊乱的另一机制。进一步研究发现，ANP能抑制脂肪组织分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素6、视黄醇结合蛋白4和瘦蛋白[33]。瘦蛋白是一种重要的体质量调节因子，其余三者与胰岛素抵抗的发生相关。这些研究表明，利钠肽在脂肪组织的代谢和分泌中起重要调控作用。

6小结

由于利钠肽在糖脂代谢中发挥着重要作用，在未来它很可能成为预防和治疗代谢紊乱疾病的重要药物靶点。更重要的是，现代社会很多心血管疾病如肥胖型高血压、糖尿病心肌病、动脉粥样硬化和冠心病，均与糖脂代谢密不可分，而利钠肽具有改善循环、改善代谢以及保护心脏多重作用，在与代谢相关的心血管疾病的治疗中具有巨大的临床应用前景。利钠肽被发现后，人们就认识到心脏是一个内分泌器官，当时对这种内分泌功能的认识仅局限于血流动力学的反馈性调节。但随着对利钠肽调控代谢的研究不断进行，心脏调控体内糖脂代谢的地位也越发突出。近年研究表明，利钠肽还具有抑制癌细胞生长的作用[34]，随着对利钠肽研究的不断深入，心脏在机体内扮演的角色也必将再次被重新定位。

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The Role of Cardiac Natriuretic Peptides in Metabolic RegulationHEXin,ZHOUYue,HEJian-gui.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract:Cardiac natriuretic peptides are a family of hormones secreted by heart,and most of the researches are focused on atrial natriuretic peptide and brain-type natriuretic peptide.It has been proved that natriuretic peptides can target kidney and heart itself,exerting natriuretic and cardioprotective effect respectively.Evidence is accumulating from recent work that these hormones,as regulatory factors,can also modulate glycolipid metabolism and play an important role in the occurrence and development of metabolic disorders,especially obesity and diabetes mellitus.

Key words:Natriuretic peptides; Diabetes mellitus; Obesity; Insulin resistance; Lipid mobilization

收稿日期：2015-02-03修回日期：2015-04-24编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.012

中图分类号：R335.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4064-03