新型降糖药利拉鲁肽注射液（Ⅱ）

·继续教育园地·

新型降糖药利拉鲁肽注射液(Ⅱ)

陈向芳，刘志民*(第二军医大学长征医院内分泌科，上海 200003)

[关键词]利拉鲁肽；降糖药；教育，药学，继续

E-mail: cxf3918@163.com

*通信作者(Corresponding author)：刘志民，E-mail:zmliu_cz@hotmail.com

3GLP-1的作用机制是什么？

GLP-1主要是由肠道上皮L细胞分泌的一种肠促胰岛素激素，通常由进食直接触发其分泌。GLP-1是由胰高血糖素原基因表达后加工的产物，具有GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37) 酰胺两种形式， 前者约占80%，在人体内稳定性好，具有较强促进胰岛素分泌的作用。人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶点，GLP-l通过与GLP-l受体相结合发挥一系列的生物学作用。GLP-1受体属于G蛋白耦联受体亚家族， GLP-1受体广泛分布于人体组织器官，如胰岛细胞、胃、肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。此外，肝脏、脂肪组织、骨骼肌和甲状腺细胞也可能存在GLP-1受体。GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛B细胞分泌胰岛素。当血糖升高时，葡萄糖产生ATP增多，GLP-1与胰岛B细胞膜上的7次跨膜G蛋白耦联的特异性受体结合，通过腺苷酸环化酶产生cAMP，对葡萄糖引起的胰岛素分泌起到扩增作用，而当血糖浓度<4.5 mmol/L时，GLP-1则无法促进胰岛素分泌。GLP-I不仅与葡萄糖浓度呈依赖性促进胰岛素释放，还可增加胰岛素基因的表达，并且可调控其他可影响胰岛素分泌的葡萄糖激酶基因和葡萄糖转运子2(GLUT2)。体外细胞实验和体内动物研究均证实，GLP-l可促进胰岛B细胞的增殖。GLP-1还可抑制胰岛B细胞凋亡： GLP-1对胰岛B细胞瘤株和原代培养的B细胞均具有抗凋亡作用。Zucker糖尿病肥胖 (zDF)大鼠连续2 d腹腔内灌注GLP-1，发现胰岛B细胞团的体积增大，数量增多，胰岛B细胞凋亡的比例减少20%。GLP-1还可作用于α细胞，高血糖时以葡萄糖浓度依赖性抑制胰高血糖素的分泌，减少餐后胰高血糖素分泌，进而减少肝糖原的分解而降低血糖，反之则在血糖较低时增加胰高血糖素水平，此外,GLP-1还可作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。2型糖尿病病人进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小,提示“肠促胰素效应”受损, 提示在糖尿病药物治疗中，恢复GLP-l的水平可改善血糖控制，减缓胰岛B细胞功能衰竭进程，并抑制胰岛B细胞凋亡乃至促进其增生，因此肠促胰素可作为2型糖尿病治疗的重要靶点。内源性的GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，半衰期只有2 min左右，因此需要24 h持续输注才能满足临床治疗需要。为了克服这一局限性，临床致力于开发半衰期较长的GLP-1类似物及激活剂，即一类与天然GLP-1结构相似并可以激活GLP-1受体的多肽。GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用，增加了活性GLP-l在体内的浓度，延长了半衰期，且不易被DPP-4快速降解，其降糖效果显著，可降低0.8%～1.5%的HbA1c。

继续医学教育

问答题：

1. 简述GLP-1的药理作用机制是什么？

2. 利拉鲁肽具有哪些药理特点？

4利拉鲁肽的减肥作用有哪些？

GLP-1受体激动剂是一类肠促胰岛素类药物，已有近10年的临床应用史。研究证实，GLP-1受体激动剂不仅可有效降低血糖，还具有减轻体重的功效。利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究中得到证实。Zander等的研究显示,在接受GLP-1治疗6周后,参与研究的20例2型糖尿病病人的体重平均减轻了1.9 kg。提示GLP-1通过多种途径产生降低体重的作用,包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空。GLP-1还可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑),使人体产生食欲下降和胃部的饱胀感。对LEAD 1～LEAD 3研究中不同体质指数(BMI)病人体重变化情况进行分析发现,不论是单药还是与其他口服降糖药联用间的比较，利拉鲁肽均可明显减轻病人体重，而且随着病人BMI的升高,利拉鲁肽降低体重的作用越明显,尤其是对于高BMI(≥35 kg/m2)的病人,降低体重作用更加明显。CT扫描及双能X线吸收法(DEXA)检测结果提示,体脂减少是主要原因。另有研究提示,利拉鲁肽治疗可使2型糖尿病病人进食减少,但病人体重减轻与胃肠道副作用不相关。利拉鲁肽长期使用时，由于血药浓度持续增高，对GLP-1受体持续激活，导致对胃排空的延迟作用快速脱敏，因此胃排空延迟作用迅速减弱。由于利拉鲁肽可达到药理学水平的GLP-1活性增高，故该药除了能有效控制血糖外，还可通过抑制摄食反应、延缓胃排空等作用，从而具有减轻体重的优势。LEAD-2和LEAD-3的延长期研究显示，利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg单药以及与二甲双胍联合治疗2年，体重减轻均持续存在。一项在日本肥胖2型糖尿病病人中进行的研究显示，利拉鲁肽治疗(20.0±6.4) d可显著降低腰围、腰臀比及内脏脂肪面积。在中国腹型肥胖2型糖尿病病人中进行的一项研究显示，接受胰岛素治疗血糖控制欠佳的病人分别给予添加利拉鲁肽或调整胰岛素剂量共治疗12周，利拉鲁肽组的体重、腰围及体重指数分别较基线平均减少5.62 kg、5.70 cm及1.93 kg/m2。而调整胰岛素剂量组则分别较基线平均增加2.00 kg、1.76 cm及0.70 kg/m2。利拉鲁肽显著减少腰围的效应是其减少内脏脂肪堆积的一个间接证据。

诺和诺德公司将糖尿病治疗药物利拉鲁肽开发而成的首款减肥药物Saxenda(含利拉鲁肽3 mg)于2014年12月获得FDA批准上市。该药是近几年上市的第4款减肥药，也是唯一的减肥针剂。近日，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已建议批准Saxenda，这也意味着该款减肥药有望在近期获批在欧盟国家上市。在此之前，利拉鲁肽已作为一种糖尿病药物以品牌名Victoza(含利拉鲁肽1.8 mg)上市销售，用于2型糖尿病的治疗，该药是诺和诺德公司糖尿病专营权中的一枚重磅药物。与Victoza相比，Saxenda含有更高剂量的利拉鲁肽(3 mg)，在临床试验中，利拉鲁肽(3 mg)结合控制饮食和锻炼，能够有效减轻病人体重，同时也显著改善了肥胖相关合并症，如高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停。此外，在肥胖症合并2型糖尿病或糖尿病前期(prediabetes)病人中，除了降低体重外，利拉鲁肽(3 mg)也显著改善了对血糖的控制。Saxenda的适应人群是BMI≥30 kg/m2的成年人，或者是那些BMI≥27 kg/m2、伴有高血压、2型糖尿病或高胆固醇等至少一种肥胖并发症的成年人。

GLP-1类似物利拉鲁肽的循证证据日益丰富。与人GLP-1高度同源、1 d注射1次的人GLP-1类似物，充分保留了人GLP-1的多项生理活性，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，安全有效降糖的同时可有效减重。人们仍期待更加深入长期的研究结果，为利拉鲁肽临床应用提供更加丰富的有效性和安全性的循证依据。

《药学服务与研究》简介及稿约

《药学服务与研究》是第二军医大学主管和主办的我国第一本有关药学服务方面的专业性学术期刊，本刊宗旨：普及药学服务，提供用药咨询，推广合理用药，提高药物治疗水平。报道药物治疗经验和研究进展，反映药学研究现状，提供临床药学和临床药理新进展、新信息。

《药学服务与研究》于2001年获准国内外公开发行，现已成为中国科技核心期刊(中国科技论文统计源期刊)，收录于美国《化学文摘》(CA)、美国《国际药学文摘》(IPA)、荷兰Elsevier文献数据库、荷兰文摘与引文数据库、美国CrossRef数据库、美国乌利希期刊指南、全国报刊索引(自然科学技术版)、《中国学术期刊综合评价数据库(CAJCED)》《中国期刊全文数据库(CJFD)》《中国学术期刊(光盘版)》和中国期刊网、万方数据-数字化期刊群、《中文科技期刊数据库》(重庆维普资讯有限公司)、《中文生物医学期刊文献数据库》《中国生物医学期刊引文数据库》、中国医学文摘、中国药学文摘、中文科技资料目录等国内外大型数据库和文摘类期刊。本刊辟有：院士论坛、专家论坛、论著、医院药学、文献综述(国外近3年参考文献数量应占30%以上，不刊登只有中文参考文献的综述)、临床药师、专题讲座、技术和方法、经验交流、争鸣园地、短篇报道等栏目。读者对象为从事医药卫生工作的中高级科研、医疗、教学、管理、生产、营销机构的人员和高等医药院校的师生。

本刊为双月刊，双月月末出版。大16开，正文80页。国际标准连续出版物号ISSN 1671-2838， 国内统一连续出版物号CN 31-1877/R，邮发代号4-706，国外发行代号BM 3731。定价每册15元，全年90元。本刊根据国家有关法规和标准制定本稿约，请投稿者仔细阅读并参照执行。

1投稿

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1.5本刊通讯地址：上海市杨浦区长海路168号《药学服务与研究》杂志社，邮编：200433。电话：86-21-65519829(兼传真)，021-31162330；网址：www.pcarjournal.net.cn; E-mail:PharmCR@vip.163.com

2撰稿

2.1文字和名词文稿应论点鲜明，数据可靠，结论明确，层次清楚，文字精练。论著、专题讲座、综述(含图、表及参考文献)一般不超过5000字(正式出版时≤3页)，经验交流、医院药学等不超过3500字(≤2页)，短篇报道和信息集锦等不超过2000字(≤1页)。超过规定版面，将加收超版面费。文稿内使用的名词术语应以全国科学技术名词审定委员会公布的名词为准，如原词过长且文内多次出现者，可于首次出现时写全称，在括号内注简称，以后再出现时则用简称。外文新名词尚无统一译名时，首次出现应在中文译名后面括号内注明外文原名词。简化字以《简化字总表》为准，切勿自造异字。药品名称以国家卫生部药典委员会公布的《中国药品通用名称》为准。

关键词2.2文题中英文文题应简明、确切地反映文章的特定内容，符合编制题录、索引和选定等所遵循的原则，不使用非公知公认的缩略词、首字母缩写字符、代号等；避免用“…的研究”、“…的观察”、“…的分析”等非特定词。

[中图分类号]R977.15[文献标志码]B

作者简介陈向芳(女)，博士，副主任医师.

DOI2.6论文分类号及号为了便于检索和编制索引，本刊按《中国图书资料分类法》和《中国学术期刊(光盘版)检索与评价数据规范》标注[中图分类号]以及[文献标志码]，置于中文关键词的下方。每篇论文的DOI号置于[中图分类号]下方。上述几项作者可在文稿中留空，由本刊编辑统一标注。

2.3作者署名和单位作者署名(限承担或指导本研究工作的责任人)全部列出，作者不宜超过6名。作者单位需写全称并注明城市和邮政编码。文稿的英文部分需将全部作者姓名的汉语拼音置于英文题名的下方，汉语拼音姓在前，名在后，姓包括复姓字母均大写，双名每个字的首字母大写。将作者单位全称、城市的英文译名和邮政编码加括号置于作者姓名之后。第一作者需提供个人资料(性别、学位、职称、是否为硕士或博士生导师、E-mail地址和联系电话)；每篇文章需确定一名通信作者(主要责任人)，并提供其E-mail地址及联系电话。基金项目、第一作者资料和通信作者信息均置于文稿首页的左栏地脚；联系电话不会被刊登。

摘要2.4院士论坛、专家论坛、论著、专题讲座、文献综述，部分临床药师栏目中的论著需附中英文摘要。中英文摘要的文意要一致。专家论坛、综述类的摘要可采用非结构式摘要，其他类文稿的摘要采用结构式摘要。结构式摘要一般分目的、方法、结果和结论4个部分。方法和结果的内容应尽量具体和完整。

摘要2.5关键词文稿均需标引关键词。关键词数目一般3～6个。中文关键词置中文下方；英文关键词应与中文关键词相对应，置英文摘要的下方。

2.7正文格式和层次结构学术论文、研究报告一般分为引言、材料和方法、结果、讨论4个部分。各层次的标题应简短明确，同一层次的标题所用的词组结构应尽可能相同，语气应一致。各层次的序号一律采用阿拉伯数字分级编号，左顶格书写；二级以下层次序号的数字间用下圆点相隔，末位数字后不加圆点，如1.1、1.2……序号层次不宜过多，一般不超过三级，在各层次序号后必须列出简短的标题。

2.7.1引言简明扼要地说明立题的目的、理论依据和历史背景，研究的设想、方法和意义，一般不超过250字。

2.7.2材料和方法应翔实、具体，使他人有重复验证的可能性。凡是已有文献记载的，引用文献即可；若对文献方法作了改进，应详细写明改进之处；若是方法创新，应详细描述。应较详细交待实验设计，尤其是统计学处理方法。临床研究论文应按照“随机对照临床试验报告统一标准”进行撰写。

2.7.3结果要真实、准确地表达研究所获得的数据。所有数据必须经正确的统计学处理并较完整地表述其内容，具体写出描述性统计量、检验统计量和P值；使用统计软件包者还应具体写出软件包的名称，并对其计算结果中一些符号所代表的统计量加以说明。结果的表达可用文字、图和表格的形式，但三者内容不应重复。

2.7.4讨论必须紧紧地围绕研究结果进行深入的分析，揭示事物的本质，并与前人有关的文献进行比较论证，作出恰如其分、令人信服的结论。切忌重复结果的内容。

2.8图和表凡能用文字说明者，一般不用图和表。论著、综述、专题讲座类文稿的图和表应有简明的中、英文图题和表题，其他文稿只需中文图题和表题。图、表序号一律用阿拉伯数字。图、表绘制要符合统计学要求。

2.8.1图图的宽度半栏不超过7.5 cm，通栏不超过17 cm。图题和图注应置于图下方。专家论坛、论著、专题讲座和综述的图题需中、英文对照，图注只用中文；线条图图标依次用上标○、●、△、▲、□、■，对照组用○表示。显微照片须注明染色方法和放大倍数或加注标度。

2.9量和单位文稿应执行国家标准GB 3100～3102-93《量和单位》的规定，正确使用量和单位的名称和符号。量符号以斜体拉丁或希腊字母表示(但pH用正体)，例如m(质量)、t(时间)、λ(波长)等；为表示不同的限定条件，量符号可设下角标，例如物质B的量浓度cB，物质B的质量浓度ρB等。单位符号一律以正体字母表示，例如kg(千克)，m(米)，kg/L(千克每升)等。图和表中表示数值的量和单位，应采用“量/单位”的标准化形式，即把量符号写作分子，单位符号写作分母。例如“cB/mol·L-1”(B物质的量浓度/单位“摩尔每升”)，“t/h”(时间/单位“小时”)，“P/kPa”(压力/单位“千帕”)等。表示量浓度或质量浓度，一般使用L(升)作为人体检验组分含量单位的分母。

2.10数字凡是可以使用阿拉伯数字且得体的地方，均应使用阿拉伯数字。

2.10.1时间表示公历世纪、年代、年、月、日和时间，必须用阿拉伯数字。年、月、日采用加连字符的形式，如2010-08-18；年份用4位数表示，如1994年不宜写成94年。避免用时间代词，如“今年”、“去年”和“至今”等。

2.10.2数值的修约数值的修约不能采用“四舍五入”法则，应为“4舍6入5看后，5后有数进上去，5后为零看左数，左数奇进偶舍弃。”

2.10.3数值范围的表示形式5至10应为5～10；5万至10万应为5万～10万，不能写成5～10万；3×109至5×109应为3×109～5×109，或(3～5)×109，不能写成3～5×109；60%至70% 应为60%～70%，不能写成60～70%；50 mg 至60 mg应为50～60 mg，不必写成50 mg～60 mg；25.5±0.5℃应写成(25.5±0.5)℃。

2.10.4附带长度单位的数值相乘表示法每个数值后的单位不能省略。如40 mm×20 mm×30 mm不能写成40×20×30 mm，也不能写成40×20×30 mm3。

2.10.6检验结果构成比表示法统一用小数表示，不用百分数。如白细胞分类，中性粒细胞75% 应为0.75。

参考文献2.11致谢对被感谢者可直书其名；但力求文字简练，评价恰当，用语准确。致谢置于正文之后，之前。

参考文献2.12文献要求新，近3年(包括当年)的文献应超过30%。参考文献采用顺序编码标注法，即按引文先后顺序，用阿拉伯数字连续编码，外加方括号标注在文献作者姓名或引文内容之后。文后参考文献表著录项目应齐全，文献作者3名以内全部列出，4名以上则列前3名，后加“等”或“et al”。文献作者姓名一律姓前名后，外国人名的姓和名字的首字母大写；中国人名汉语拼音的姓和名的首字母大写。中文参考文献下方应写明其对应的英文形式。内部资料、私人通信、未发表的文章不能作为参考文献引用。正在印刷或即将付印的文章可以引用，在刊名后注明“在印刷中”或“in press”，一旦发表应及时补齐年、卷、期和起止页码。网上发表的资料也可作为参考文献引用，著录格式：作者姓名、题名、刊名，年，卷(期)：页码[引用日期].获取和访问路径。

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