纳米靶向给药系统载体材料的研究进展

赵晶晶，沈灵佳，周建平，吕慧侠*

（1.中国药科大学药剂教研室，江苏 南京 210009；2.国家靶向药物工程技术研究中心，江苏 连云港222047）

纳米靶向给药系统载体材料的研究进展

赵晶晶1，沈灵佳2，周建平1，吕慧侠1*

（1.中国药科大学药剂教研室，江苏 南京 210009；2.国家靶向药物工程技术研究中心，江苏 连云港222047）

纳米靶向给药系统可以增强药物在病变部位的浓度和疗效，同时也可以最大限度地降低药物的毒副作用，因此已成为现代药剂学研究的重要内容，其中对纳米载体材料的研究也越来越多。对2013年度国内学者在纳米靶向给药制剂中载体材料的研究与开发进展进行综述。

靶向给药系统；纳米载体；可生物降解材料；不可生物降解材料

靶向给药系统（targeted drug delivery system，TDDS）是指能使药物选择性地浓集于靶组织、靶细胞或细胞内特定细胞器的新型给药系统。使用靶向给药制剂，可以提高病变组织中的药物浓度和药物疗效，同时可以减少用药剂量、降低药物对正常组织的毒副作用。目前，常见的靶向给药制剂包括脂质体、聚合物胶束、纳米粒、纳米乳、微球和微囊等，其中处于纳米级别的制剂如脂质体、聚合物胶束是现今制剂学研究的热点，而具有更好的生物相容性、生物可降解性以及更好的缓控释速度和靶向性的载体材料的研究与开发，更是纳米制剂研究的重中之重。

本文精选我国学者有关靶向给药制剂在2013年发表的文章，拟对纳米靶向给药系统载体材料的研究开发与应用作一综述。我们以Science Direct、Ovid、Springer、PubMed和中国知网等数据库为搜索平台，并以“靶向给药系统的研究”、“国内学者2013年发表的论文”、“制备纳米靶向制剂为目的”、“研究较多或新型载体材料”为搜索条件，并排除一些重复性的文章，共收集到408篇相关文献，其中327篇符合标准。纳米靶向给药系统载体材料可以分为可生物降解类和不可生物降解类，其中生物可降解的又可细分为天然类和合成类高分子材料；通过对327篇文献的归纳总结，发现2013年以天然可生物降解的高分子聚合物为靶向纳米载体的研究约占全部文献的50%，合成可生物降解的高分子聚合物占25%，而不可降解的载体材料则约占剩下的25%。因此，我们将从可生物降解的天然高分子聚合物、可生物降解的合成高分子聚合物以及不可生物降解的高分子聚合物这3个方面对以上靶向纳米载体材料进行介绍。

1 可生物降解的天然高分子聚合物

1.1 多糖类

1.1.1 壳聚糖 壳聚糖（聚葡萄糖胺）作为靶向给药载体材料的研究较为广泛，大约占整个可生物降解的天然高分子材料的23%[1]。壳聚糖无毒，具有广谱抗菌、促进组织修复、止血以及提高人体免疫力等作用，同时具有良好的生物相容性、极强的可塑性和成膜性，用其作为靶向制剂载体可以控制药物的释放、提高药物的疗效、降低药物的毒副作用[2-3]，因此，壳聚糖作为纳米载体具有较强的应用前景。

由于壳聚糖不溶于水，只能溶于酸性溶液的特点，单独应用时一般需要戊二醛、三聚磷酸钠等引发交联反应，从而制备壳聚糖纳米粒，如Liu等[4]以三聚磷酸钠为交联剂，泊洛沙姆188为助溶剂，用乳化挥发溶剂法制备了阿苯达唑壳聚糖纳米粒（ABZ-NPs），所得的纳米粒平均粒径在（157.8±2.82）nm，且分布均匀，载药量包封率较高。通过NIR荧光实时成像技术对给予载药纳米粒的裸鼠进行观测，发现其肝脏生物利用度远远高于其他制剂，表明ABZ-NPs纳米粒具有肝靶向作用，这种肝靶向作用是通过被动靶向实现的，可能是通过口服吸收后被肝脏的单核巨噬细胞所摄取。

大部分的研究则是利用壳聚糖活泼的侧链氨基或羟基进行化学修饰，通过酰化、羧基化、醚化、烷化、酯化、醛亚胺化、成盐、螯合、接枝与交联等反应生成各种不同结构和不同性能的衍生物，以改善壳聚糖的水溶性、载药能力或靶向性能。如Guo等[5]合成了半乳糖-O-羧甲基-硬脂酸壳聚糖，在水中可以自组装负载抗癌药物阿霉素，形成200 nm左右的聚合物胶束，可以被动靶向于肝脏。Cheng等[6]用乳酸和甘草次酸修饰壳聚糖，制备了双配体壳聚糖-5-氟尿嘧啶（GCGA/5-FU）纳米粒的主动肝靶向制剂，具有较强的缓释性能，其释放过程可以分为几个阶段：经过第一次小剂量突释后可以在一段时间内缓慢释放药物；然后出现第二次突释，再次缓慢释放药物；最后释放速度逐渐下降直到释放完全。利用其靶向性和缓控释性能，GCGA/5-FU不仅能够抑制肝肿瘤细胞的生长，还可以在一定程度上逆转肿瘤的抗药性。

而将壳聚糖连接于其他高分子材料，制备而成纳米制剂的报道也有不少。这种连接方式可以结合两种高分子材料的不同优点，达到较好的缓控释释药和靶向作用，如利用聚酯类材料（聚乳酸、聚己内酯和聚羟基乙酸等）的缓释性能与壳聚糖一起制备纳米粒。Huang等[7]制备了叶酸-聚乳酸-壳聚糖纳米粒（FA-conjugated chitosan-polylactide，FA-CH-PLA），粒径范围为100～200 nm，细胞实验结果表明，FA-CH-PLA纳米粒装载紫杉醇后，其促进MCF-7细胞凋亡的能力是游离紫杉醇的3倍。Zhou[8]等制备了一种聚己内酯半乳糖壳聚糖（Gal-CH-PCL）纳米粒载体，增加了姜黄素的水溶性；以半乳糖修饰CH-PCL，提高了肝脏靶向性。与姜黄素相比，载有姜黄素的Gal-CH-PCL纳米粒在72 h内诱导肝癌细胞HepG2凋亡和坏死的能力是姜黄素溶液的6倍以上。Wang等[9]将壳聚糖同时采用物理吸附和化学交联的方法覆盖于聚羟基乙酸（PLGA）的表面，制备得到PLGA-CS纳米粒，并负载5-氟尿嘧啶，可以达到较好的缓释性能。利用环糊精对亲水性和疏水性药物均有良好的载药能力的特点制备而成的环糊精-壳聚糖衍生物[10-12]，可以装载不同性质的药物，达到缓控释或靶向的效果。例如，Tan等[10]用共价连接的方法将乙二醇壳聚糖的氨基与β-环糊精衍生物的羧基共价连接，合成了乙二醇壳聚糖-羧甲基-β-环糊精聚合物，并用表面等离子共振仪评估比较了纳米载体对3种不同的抗癌药物（5-氟尿嘧啶、多柔比星、长春碱）的载药能力。结果显示，3种疏水性的抗癌药物均可以载入β-环糊精衍生物-壳聚糖纳米粒中，且具有良好的药物释放能力。Yuan等[11]将壳聚糖与单-6-脱氧-6-（p-甲苯磺酰）-β-环糊精化学连接后，可以负载疏水性药物酪洛芬，所得的纳米粒具有pH敏感性，具有较好的缓控释性能。壳聚糖除了可与聚酯类和环糊精类合用外，还可与聚乙二胺树状高分子-壳聚糖[13]、羟基磷灰石-壳聚糖[14]、碳纳米管-壳聚糖[15]等合用制成纳米载药系统。

1.1.2 海藻酸钠 海藻酸钠是从褐藻中提取的天然阴离子多糖海藻酸的钠盐，其与壳聚糖类似，均具有无毒、提高免疫力以及生物可降解性等优点。Guo等[16]制备了一种以甘草次酸为肝靶向因子的海藻酸钠pH响应型靶向纳米给药系统，首先制备甘草次酸-海藻酸钠和海藻酸钠-多柔比星复合物，然后在透析袋中通过自组装过程制得甘草次酸-海藻酸钠-多柔比星纳米粒。该给药系统具有pH响应的特点：在pH7.4的生理环境下，甘草次酸-藻酸钠-多柔比星纳米粒9 d内仅释放了10%的药物，而在pH 4.0的酸性环境中，9 d释放了高达58.7%的药物。体内药动学研究表明，该纳米粒的生物利用度和半衰期分别是盐酸多柔比星的11.8和3.2倍，且在200 μg·L-1的浓度下，其对肿瘤细胞的抑制率（79.3%）也显著高于盐酸多柔比星（48.5%）。Du等[17]利用反应模板法制备海藻酸钠凝胶微胶囊，同时装载阿霉素和叶酸修饰的光敏剂Hypocrellin B脂质体，细胞实验结果表明，该微胶囊与单独应用化疗药物阿霉素或光敏化疗药物Hypocrellin B相比具有更好的抗癌作用。

1.1.3 透明质酸 透明质酸（Hyaluronic acid，HA）又名玻尿酸，是广泛存在于皮肤和其他组织中的一种酸性黏多糖，具有良好的生物相容性、可降解性、高黏弹性及非免疫原性等物理化学性质，在机体内还显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合以及保湿等作用[18-19]。透明质酸与海藻酸的性质相似，其特异性受体均为CD44，因此可以作为靶向因子修饰其他的载体材料，达到更好的靶向作用。此外HA还可以与肿瘤细胞表面过量表达的受体结合，增强了肿瘤细胞结合和内化HA的能力，对肿瘤血管的生成、肿瘤转移性及侵袭性等具有重要的调节作用[20]。因此，透明质酸逐渐在纳米靶向给药系统载体材料中也占有一席之位，约占2013年可生物降解的天然高分子载体材料相关报道的4%。

2013年的报道中，多以HA包裹纳米粒或修饰其他高分子材料为主，而通过静电作用与阳离子聚合物结合自组装成纳米载体用于基因治疗的研究最多，常用的聚阳离子有：聚乙烯亚胺（PEI）、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯（PDMAEMA）、聚赖氨酸（PLL）、壳聚糖、树状高分子聚酰胺-胺（PAMAM dendrimer）等。

He等[21]将聚阳离子载体聚乙烯亚胺（PEI）和DNA加入Hepes缓冲溶液中，孵育20 min后制得DNA/ PEI复合物，再加入用二硫键连接的羧基和透明质酸（HA-SS-COOH），通过二者之间的静电吸附作用形成了三元纳米基因复合物。研究表明，HA修饰聚阳离子载体PEI，屏蔽了过多的阳离子，降低了DNA/PEI复合物的zeta电位和细胞毒性，同时三元基因复合物是通过HA-CD44通路的受体介导，通过内吞作用进入细胞，在CD44受体高表达的HepG2细胞和B16F10细胞中，复合物的含量远远高于小鼠胚胎成纤维（NIH3T3）细胞，因此增强了基因复合物靶向能力。入胞后，负电荷的HA促进了DNA从载体的释放，三元纳米基因复合物的转染率是DNA/PEI复合物的14倍。Zhang等[22]同样通过静电作用将载有DNA的聚阳离子PDMAEMA和PEG化的HA组成纳米载体用于基因治疗，提高了细胞的摄取率和基因的转染效率。

也有研究HA包裹修饰其他高分子材料如蛋白类载体（牛血清白蛋白[23]）、多糖类（甘草次酸[24]、壳聚糖）、合成类高分子材料（聚酰胺-胺状大分子[25]）、不可生物降解的材料（介孔二氧化硅[26]）等。Chen等[23]在牛血清白蛋白纳米粒表面连接了透明质酸，将其靶向于软骨组织。研究表明纳米粒子是通过受体介导、主动摄取机制靶向进入软骨组织，且在大鼠的关节腔内停留可达14 d之久。丁宝月等[25]采用透明质酸修饰聚酰胺-胺树状大分子，可降低PAMAM的末端氨基所带的正电性引起的细胞毒性和溶血性，同时在此基础上通过化学键连接抗癌药物多柔比星（DOX），构建了DOXPAMAM-HA纳米粒。细胞实验结果显示此纳米粒可以很好地促进多柔比星的入核能力，同时显著降低药物对心和脾的毒性。

1.2 蛋白类

蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白，如牛血清白蛋白、乳铁蛋白、明胶等，是最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质。植物蛋白则包括豌豆球蛋白，玉米醇溶蛋白，小麦醇溶蛋白等。蛋白质类高分子载体材料的临床应用较多，已经有多项以白蛋白为载体的靶向制剂申请了专利，但大部分还处于实质性审查阶段，仅有少部分获得授权[27]。

1.2.1 白蛋白 白蛋白纳米粒子具有肿瘤靶向作用，主要是依靠肿瘤细胞的生理特性[28]：迅速生长的肿瘤组织有很多新生的血管，血管内皮细胞膜上存在多种白蛋白受体（如gp60、gp30、gp18等），能够对各种不同的信号产生应答，因此，可以利用细胞膜上白蛋白受体介导的跨膜机制将药物靶向传递到肿瘤组织。

祖元刚等[29]采用高压匀质法制备了一种甘草酸介导的羟基喜树碱白蛋白纳米冻干粉，可以靶向于肝脏。虞先濬等[30]公开了一种整合素靶向型载药白蛋白纳米粒制剂及其制备方法，采用人工合成的外源性精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽和白蛋白纳米粒偶联，负载抗胰腺癌药物吉西他滨，制备了可以靶向胰腺癌的白蛋白纳米粒制剂。该制剂能显著提高药物在靶部位的聚集，具有较好的缓释性和肿瘤靶向性。蔡林涛等[31]制备了叶酸偶联的牛血清白蛋白（BSA）纳米粒，并考察了6种因素，如药物吸附时间、载药浓度、搅拌速度、溶液pH、载体与药物的添加比例、载体的加入量对纳米粒的载药量和包封率的影响。Du等[32]制备了一种pH敏感的多柔比星前药，该前药是以叶酸修饰的牛血清白蛋白为载体，通过顺式乌头酸酐与多柔比星连接。叶酸修饰可以提高BSA的肿瘤靶向性，顺式乌头酸酐可以使得前药在肿瘤组织低pH的环境下释放多柔比星。1.2.2 酪蛋白 酪蛋白与人体有较高的生物相容性，且毒性较低，这些优点使得酪蛋白可以作为理想的药物载体制备纳米粒。研究人员用具有生物相容性的蛋白质大分子酪蛋白合成了酪蛋白纳米粒子，并在纳米粒子中负载了顺铂。通过近紫外活体成像技术观察到，负载有顺铂的酪蛋白纳米粒子能够有效地富集在肿瘤部位，具有较好的肿瘤靶向作用。同时，组织切片染色和血生化指标分析表明，空白酪蛋白纳米粒子对小鼠的心、肝、肾等组织没有任何损害，而顺铂裸药对小鼠肾脏有较为严重的毒副作用[33]。

1.2.3 脂蛋白 脂蛋白作为天然的纳米颗粒具有生物可降解性、非免疫原性以及靶向性等优势。脂蛋白可分为天然脂蛋白[包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）]和人工脂蛋白。LDL能装载各种影像试剂，运用于肿瘤细胞或活体组织成像，这些影像分子可以通过表面装载、核心重组或蛋白偶联的方式装载到纳米颗粒上[34]。HDL包括很多亚类，对其定性和定量都存在困难。且由于对于HDL受体的研究起步较晚，因此利用天然的HDL来作为药物递送载体的研究并不多见。然而由于脂蛋白都来源于血浆分离，难以大规模生产，且其生物安全性也受到质疑，因此开发新型的人工模拟脂蛋白或仿脂蛋白纳米颗粒极具意义，如仿HDL纳米载体（HDL-mimicking peptidephospholipid scaffold，HPPS）。Zheng等[35]首次报道B族Ⅰ型清道夫受体在鼻咽癌细胞上高度表达，HPPS对该受体有很强的亲和力，研究者以B族Ⅰ型清道夫受体为生物靶标，加入HPPS考察抗癌效果。研究结果显示，HPPS不仅能够与B族Ⅰ型清道夫受体紧密结合，还可以在不诱导细胞凋亡或坏死的情况下抑制裸鼠鼻咽癌细胞的生长。因此，HPPS纳米粒子自身具有一定的肿瘤细胞杀伤能力，当HPPS纳米粒子负载抗癌药物制成靶向给药系统后将对肿瘤细胞产生双重的杀伤作用。

1.2.4 乳铁蛋白 乳铁蛋白是转铁蛋白家族中的一种阳离子糖蛋白，广泛存在于生物体的体液和分泌液中。乳铁蛋白除能够刺激和强化铁吸收外，还具有广谱抗菌、抗病毒、调节机体免疫及抗炎等功效以及抗肿瘤的功能，尤其是对结肠癌具有非常显著的治疗作用。近年来，与白蛋白类似，将乳铁蛋白作为纳米载体的研究也逐渐增多。笔者所在课题组首次利用乳铁蛋白装载抗癌药物藤黄酸，制备了藤黄酸-乳铁蛋白纳米粒，用于提高药物的口服吸收和抗肿瘤活性，同时降低药物的毒副作用。通过不同肠段的单向灌流实验，发现藤黄酸-乳铁蛋白纳米粒改变了药物在肠道内的细胞转运机制，由原来的被动扩散变为乳铁蛋白受体介导的主动转运或异化扩散；体内实验结果表明口服藤黄酸-乳铁蛋白纳米粒对S180荷瘤鼠的肿瘤抑制率可达86.01%，是静脉注射藤黄酸-精氨酸溶液的1.39倍[36]。

由于脑毛细血管内皮细胞上存在多种特异性受体，其中包括乳铁蛋白受体，可以利用乳铁蛋白与其受体特异性结合作用，介导药物进入脑部，发挥药物的治疗作用。因此，乳铁蛋白作为脑靶向载体的报道也较多。肖衍宇等[37]利用静电吸附作用，将带正电荷的乳铁蛋白与带负电荷的姜黄素纳米脂质载体相连，成功构建了具有脑靶向功能的给药系统，简化了通过共价键结合的化学修饰过程，并避免了反应过程中乳铁蛋白活性的降低。

近年来，植物来源的高分子蛋白类材料如玉米醇溶蛋白等在制备纳米靶向给药系统方面也显示出极大优势，它们具有可以包埋多种活性物质、不会被朊病毒所污染、无免疫原性等优点，有望成为合成类聚合物的优良替代品[38]。

2 可生物降解的合成高分子聚合物材料及其应用

组织工程及材料学领域对于可降解的合成类高分子材料的研究与开发为我们提供了大量的生物相容性良好的纳米载体材料。乳聚酯类高分子材料包括聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚羟基乙酸（PGA），它们因良好的生物可降解性和相容性已经成为药剂学领域研究最多的载体材料之一[39-41]。近几年对共聚物的研究较为常见，如聚乳酸/聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物（PLA/PLGA-b-PEG）[42]、聚乳酸-聚乙醇酸-TPGS星状共聚物（PLGA-b-TPGS）[43]、聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇嵌段聚合物（PEG-PCLPEG）[40]、聚碳酸酯类[44-45]、聚氨基酸类等。

神经胶质瘤（一种恶性星形细胞瘤）可扩散至邻近的脑组织，手术很难将肿瘤细胞彻底切除。而且由于血脑屏障的阻碍使得进入脑部的化疗药物含量较低。为了提高抗肿瘤药物的治疗效果，Gu等[46]将紫衫醇负载在PEG-PLA纳米粒上，同时采用MT1-AF7p修饰纳米粒。MT1-AF7p多肽对胶质瘤细胞膜上的过表达的基质金属蛋白酶（MT1-MMP）有很高的亲和力，故以MT1-MMP为靶向因子修饰负载紫衫醇的PEG-PLA纳米粒（MTINP-PTX）可以实现对胶质瘤细胞的靶向功能。

卡莫司汀治疗神经胶质瘤时，其选择性差，可能导致O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）的增多从而出现抗药性。Qian等[47]为了提高卡莫司汀的治疗效果，制备了靶向肿瘤胶质细胞的聚乳酸聚乙醇酸-壳聚糖（PLGA-CS NPs）的载药纳米粒子。然后采用O6-甲基鸟嘌呤（BG）修饰纳米粒子，BG能够直接灭活O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶，从而减轻胶质细胞对抗癌药物的抗药性。PLGA-CS纳米粒粒径为177 nm，在体外血浆中的稳定性较好，与卡莫司汀裸药相比，载药纳米给药系统既具有了长循环作用，又具有良好的神经胶质瘤细胞靶向性。

Tang等[48]采用共沉淀法制备了一种胆酸-聚乳酸-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（CA-PLA-TPGS）嵌段共聚物，载药后形成的纳米粒粒径在110～140 nm范围内，稳定性良好，具有较高的载药率和包封率，体内外的细胞摄取率比未经胆酸修饰的PLA-TPGS纳米粒子高，可用于乳腺癌的治疗。

3 不可生物降解的靶向纳米材料

不可生物降解的靶向材料主要集中在碳纳米管、纳米石墨烯、金纳米粒、介孔二氧化硅、磁性纳米材料等方面。

3.1 碳纳米管

碳纳米管因其透膜能力强，载药量高，具有pH响应释放以及易于修饰等特点，也逐渐成为纳米靶向载体材料研究的热点。但是碳纳米管在血液中易被肝肾快速过滤以及被网状内皮系统清除，因此，大部分研究均是以高分子聚合物或者生物大分子对碳纳米管进行非共价修饰来提高其对肿瘤细胞的亲和力和降低对正常细胞的毒副作用。目前，和碳纳米管进行（非）共价结合的高分子聚合物主要有聚乙二醇（PEG）[49]、多糖[50]和蛋白[51]等，其中以聚乙二醇与其衍生物的研究最多，聚乙二醇修饰不仅提高了碳纳米管的水溶性、生物相容性，更使其具有了长循环作用，可以解决单壁碳纳米管易被网状内皮系统吞噬的问题[49]。

碳纳米管不仅可以作为载体材料负载抗癌药物，其本身也具有光促致敏癌细胞的作用，因此，载药碳纳米管对于癌细胞有双重的杀伤作用[52]。Fan等[53]制备了一种靶向抗癌前药，以叶酸为靶向因子，碳纳米管为载体，负载抗癌药多柔比星，以pH介导的药物释放为机制，将药物靶向到叶酸受体高度表达的癌细胞，结果表明叶酸受体较多的HeLa细胞对药物更加敏感，并且蓝光照射可以进一步降低HeLa细胞的存活率。Zhang等[54]用AS-1411配体修饰单壁碳纳米管，其对EC-109细胞也达到了同样的效果。

3.2 纳米石墨烯

石墨烯具有价廉、制备工艺简单、易于改性、比表面积大等特点，与碳纳米管相似，纳米石墨烯也是一种良好的载体材料[55]。石墨烯的分子结构十分稳定，在其成为靶向纳米载体材料，必须对石墨烯进行改性。氧化石墨烯可以看作是石墨烯改性后的产物[56]。Yang等[57]通过氨基末端改性的聚乙二醇（PEG）与羧基化的氧化石墨烯反应，制备在缓冲液和血清中稳定分散的纳米氧化石墨烯，所得的纳米氧化石墨烯具有可见光和红外光致发光的特性，可以用于活细胞近红外成像，在该纳米氧化石墨烯上接枝表皮生长因子受体（EGFR）抗体，并且可以通过电子作用负载抗癌药物表柔比星，该载药系统使药物在肿瘤组织中的浓度增加了3～6倍。Lin等[58]在弱碱性环境下利用多巴胺的自聚合反应，采用一锅合成法制备了多巴胺-氧化石墨烯纳米复合物，在制备粒子的同时也负载了抗肿瘤药物多柔比星以及在纳米复合物表面连接了靶向因子叶酸。聚多巴胺-叶酸在氧化石墨烯的表面形成了一层类似于保护帽的结构，减缓了多柔比星从氧化石墨烯中的释放，起到缓释的功能。细胞存活率实验显示，叶酸修饰的氧化石墨烯载药后能够有效地杀死体外眼瘤细胞OCM-1和急性视网膜色素上皮-19（ARPE-19）细胞。该制备方法成本低、简单、高效，发展前景较好。

3.3 金纳米粒

金纳米粒（gold nanoparticles，GNPs）是一种新型的载体材料，鉴于其自身具有一定的生物活性和光热效应，且表面单层可被修饰，修饰后可与多种药物结合，包括小分子药物或生物大分子，如多肽、蛋白质、核酸等，近年来也受到了广泛的关注[59]。金纳米粒子除了具有惰性、易于制备、粒径可控、表面易修饰等优点外，还可以利用其特殊的表面性质如等离子共振、光致发热、光散射等，通过细胞成像技术实现在细胞内对药物的追踪和光敏药物的释放。Ding等[60]通过巯基聚乙二醇与紫杉醇共价连接之后再与金纳米粒子偶联，制备了PTX-PEG-GNP共聚物，其释放药物的机制为酯酶和谷胱甘肽诱导性释放。该共聚物不仅提高了药物的稳定性，也增加了药物在肿瘤细胞内的聚集和肿瘤杀伤效果。Chen等[61]利用一条多肽片段（CPLGLAGG）上的巯基将多柔比星和金纳米粒共价连接在一起制备了多柔比星-金纳米粒。该纳米粒可以响应肿瘤的微环境，肿瘤组织中过表达的MMP-2蛋白酶和细胞内的谷胱甘肽能够使多肽片段断裂，多柔比星快速从金纳米载体中释放，抑制肿瘤细胞的生长；同时还可以利用其实现活体荧光成像，诊断肿瘤的位置。Wang等[62]制备了一种金纳米管Au-DENPs-FA，其可靶向于肺癌SPC-A1细胞，利用电脑断层扫描即可显示出肺癌细胞在肺部的确切位置。

3.4 介孔二氧化硅

介孔二氧化硅利用其不同的孔径可以直接包埋药物，在缓控释系统方面研究较多，将介孔二氧化硅与其他载体材料合用，连接适当的靶向因子制成靶向纳米载体的研究也颇为常见，如Xu等[63]将介孔二氧化硅包裹在金纳米粒子外层，制得SiO2-Au纳米粒，所得纳米粒既具有二氧化硅比表面积大、孔隙容积高以及生物相容性好的优点，也具有了金纳米粒子的光学性质。同时在纳米载体表面连接一种肿瘤靶向因子——tLyP-1多肽，并负载抗癌药物喜树碱后，可以聚集在Hela和MCF-7细胞上，从而发挥快速杀伤这些肿瘤细胞的作用。Li等[64]在无水条件下将siRNA包裹于磁性介孔二氧化硅（mesoporous silica）中，再加入到PEI的乙醇溶液中，制得介孔二氧化硅-siRNA-PEI聚合物，并通过巯基共价结合，在聚合物的表面连接上基因融合肽（KALA），构建而成的复合纳米粒具有保护siRNA、低毒性、入胞容易、溶酶体逃逸，并能在细胞质中释放siRNA等特点。体内实验研究表明，静脉注射该纳米载体后，其可通过抑制肿瘤内的新生血管阻止肿瘤的生长。

3.5 磁性纳米靶向载体材料

磁性载药颗粒的靶向递送是将药物装载到高磁响应的磁性纳米颗粒上，利用外磁场使其移动并在靶部位聚焦而实现的。目前单纯地以磁性纳米粒子为药物载体的报道已不多见，磁性材料与其他纳米载体相结合达到很好的靶向效果是现今研究的热点。

超顺磁性氧化铁是一种临床上常用的核磁共振造影剂，目前作为磁性纳米载体受到了广泛的关注。静脉注射内皮祖细胞（EPCs）可以缓解脑缺血损伤，但是EPCs很难靶向到脑部缺血组织，因而限制了该药物的利用，Li等[65]将EPCs负载在硅-超顺磁性氧化铁纳米粒（SiO4-SPIONs-EPCs）上，静脉注射后，发现在外加磁场的作用下，载药纳米粒聚集到了脑部缺血区域，该纳米粒子减少了大脑的萎缩面积，增加了缺血病灶周围的微血管密度以及血管内皮因子的表达。

磁小体存在于趋磁细菌体内，是一种对磁场具有很强敏感性的纳米级单磁畴晶体。磁小体凭借其良好的生物相容性和表面可修饰等优势，可作为一种新型的天然磁性纳米载体应用于多种生物活性物质的固定负载，在靶向给药系统方面有着广阔的应用前景。磁小体膜上存在大量的活性功能基团，可通过氨基、羧基、巯基以及分子架桥的方式偶联药物。Deng等[66]采用京尼平为交联剂，借助醛基与载体及药物上氨基的相互连接，将抗肿瘤药物阿糖胞苷成功负载于磁小体表面，所得的纳米粒径在（72.7±6.0）nm，其不仅具有长循环作用，还能改善阿糖胞苷的释药行为，解决了药物的突释现象。该课题组认为，由于大多数抗肿瘤药物均含有1个或多个伯氨基，该方法用于抗肿瘤药物的负载有很好的适用性。

4 结语

可生物降解的高分子聚合物，不论是天然的还是合成的，它们作为纳米靶向给药系统载体材料一直以来都是国内外学者研究的方向。然而，单纯地将各种材料连接合适的基团或配体而制成靶向纳米制剂已经不再是国内学者研究的重点，而有针对性地将不同类型的高分子材料组合起来，取长补短，使所得的复合材料具有更多功能则是2013年国内学者研究靶向给药制剂的热点。

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本文原载于《中国药学年鉴》2014卷，经作者和原刊授权，略有删改。

Research Progress in Materials for Nano-carriers of Targeted Drug Delivery System

ZHAO Jingjing1, SHEN Lingjia2, ZHOU Jianping1, LYU Huixia1(1.Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; National Engineer Research Center for Targeted Drugs, Lianyungang 222047, China)

Nano particle-based targeted drug delivery system has become a research focus in pharmaceutics for its potential to increase drug concentration at the site of disease and drug effcacy as well as to decrease side effect and toxicity.More and more attention has been paid to the materials used for nano-carriers.Domestic research progress in materials for nano-carrier of targeted drug delivery system in 2013 was reviewed in this paper.

targeted drug delivery system; nano-carriers;biodegradable material; nonbiodegradable material

R94

A

1001-5094（2015）03-0161-09

接受日期：2015-01-02

*通讯作者：吕慧侠，副教授；

研究方向：新剂型与新制剂；

Tel：025-85309785；E-mail：lvhuixia@163.com