高尿酸血症流行病学数据的变迁及反思

东南大学附属中大医院肾脏科 唐羽裳 刘宏 刘必成

前 言

随着我国人民生活水平的不断提高，传统的饮食规律、饮食结构、生活方式也在不断地发生着变化，高蛋白、高脂、高糖、高嘌呤饮食逐渐进入人们的餐桌，与之相关的代谢性疾病如高尿酸血症的发病率、患病率均呈逐年上升趋势。尿酸是人体嘌呤核苷酸代谢的终产物，任何原因引起的嘌呤代谢紊乱和(或)肾脏对尿酸的排泄异常均可导致血尿酸水平升高。高尿酸血症(hyperuricem ia，HUA)是指正常嘌呤饮食情况下，非同日2次测定空腹血清尿酸水平：男性≥420μmol/L (7mg/dl)，女性≥357μmol/L(6mg/dl)[1]。近年来，国内外对高尿酸血症的研究不断深入，多项流行病学和临床研究结果证实，高尿酸血症与痛风、心血管疾病、肾脏疾病、代谢综合征等疾病的发生、发展密切相关[2]，高尿酸血症已经成为威胁人类健康的严重代谢性疾病，受到了医学界的广泛重视。目前临床中很多患者除了表现为尿酸水平高外，并未表现出临床症状，对HUA的慢性隐匿性危害缺少必要的认识，因此，提高患者对高尿酸血症的认识对降低高尿酸血症的危害性尤为重要。故而，了解人群高尿酸血症的流行病学数据和流行特征，对预防和治疗高尿酸血症及与其可能相关的疾病，具有十分重要的意义。本文就近年来高尿酸血症的流行病学数据的变迁进行综述。

高尿酸血症流行病学数据的变迁

1. 高尿酸血症患病率研究

高尿酸血症的患病率受环境、饮食习惯、种族、遗传和统计方法等多种因素的影响，世界各国及国内各地报道有所差异，但总体呈不断上升趋势。

2007～2008年的美国国家健康和营养调查(the national health and nutrition exam ination survey，NHANES)研究发现，美国一般人群HUA的总体患病率为21.4%，与1988～1994年的NHANES-Ⅲ结果相比增加了3.2%[3]。意大利初级保健数据库的数据表明，2005年意大利一般人群中HUA的患病率为8.54%，而在2009年这一数据上升至11.9%[4]。Robinson等[5]系统回顾了澳大利亚一般人群痛风和高尿酸血症的患病率，1968年澳大利亚人痛风的患病率为0.5%，而在1995～1996年上升至1.7%，HUA的患病率也显著升高。

我国地区性的调查显示高尿酸血症的患病率也呈现同样的升高趋势，从上世纪80年代初的1.4%升至本世纪初的6.2%～13.7%[6,7]。1980年代初方圻等[6]对北京、上海、广州20周岁以上502例成年人调查发现，高尿酸血症总患病率为1.4%。1998年杜蕙等[8]对2037例上海居民调查显示，高尿酸血症患病率为10.1%，其中男性为14.2%，女性为7.1%。2003年邵继红等[9]对南京7888人进行调查显示，高尿酸血症患病率为13.3%，其中男性为17.6%，女性为9.3%。2005年杨瑛等[10]对8640例青岛居民调查结果显示，高尿酸血症的患病率为6.2%，其中男性为7.3%，女性为3.3%。2006年一项对山东沿海20岁以上5003例常住居民的调查结果显示，高尿酸血症总患病率为13.2%[11]。2008～2009年张兰芝等[7]对唐山市3800例中青年居民进行高尿酸血症的流行病学调查，结果显示，高尿酸血症患病率为13.7%，其中男性为17.0%，女性为6.4%。

但是上述研究均为地区性研究，而我国是世界上最大的发展中国家之一，具有明显的地区差异和经济多样性，这些研究数据不能反映全国高尿酸血症的患病情况。2009～2010年东南大学肾脏病研究所(代表中国慢性肾脏病流行病学调查协作组)分析了中国慢性肾脏病流行病学调查的资料，该研究采用了人群调查的标准设计，多阶段分层随机抽样的方法并进行了严格的质量控制，以确保研究人群的代表性[12]。研究结果显示，中国成人高尿酸血症的患病率为8.4%(95%CI 8.0%～8.8%)。据此估计，中国18岁以上人群中有将近9300万高尿酸血症患者，此患病率低于西方发达国家。但进一步分析发现，城市地区高尿酸血症的患病率显著高于农村地区(14.9 % vs 6.6 %)，最高1/3人均GDP水平人群高尿酸血症的患病率更是高达21.4%，已达到西方发达国家水平[13]。可见，高尿酸血症在我国经济发达地区相当常见，与国际上发达国家和地区的患病率相近。

2. 高尿酸血症发病率研究

在流行病学研究中，疾病的发病率研究比患病率更有意义。发病率可用作描述疾病的分布情况，通过比较不同特征人群的某病发病率，可探讨病因和对防治措施进行评价，其与病因学研究密切相关。然而，由于发病率多为前瞻性研究，需要耗费大量的人力、物力及财力，且实施难度较高。因此，目前关于HUA发病率研究的文献较少。

2007～2010年张宁波等[14]对241例中老年人进行随访调查，共发生30例高尿酸血症，其发生率为12.45%；其中，在104例中年人中的发生率为8.65%，137例老年人中的发生率为15.33%。张超彦等[15]对北京某社区居民共3261名进行了观察，随访2年，检出高尿酸血症95例，发病率为3.2%，其中男性发病率为4.2%，女性为2.0%。2002～2009年Ryu等[16]对韩国不同城市的10802例30～59岁的男性进行调查，HUA的发病率为4.87%。日本一项研究[17]对1729名血尿酸正常的青少年进行随访，男孩和女孩的发病率分别为8.8%和0.6%。

3. 高尿酸血症病因学研究

体内嘌呤合成代谢增强，尿酸产生过多和(或)尿酸排泄减少是导致高尿酸血症的主要机制，其发生还与遗传、年龄、性别、地区分布、种族、饮食、职业、特殊疾病、药物等诸多因素有一定关联。高龄、男性、社会地位高、存在心血管疾病危险因素及肾功能不全者易发生HUA。我国南方和沿海经济发达地区HUA的患病率较国内其他地区高。

3.1 遗传因素 原发性HUA的主要病因是肾小管分泌尿酸功能障碍导致尿酸分泌减少，约占原发性HUA的90%，属于多基因遗传性疾病。近几年，尿酸转运蛋白(urate-anion transporter 1，URAT1)编码基因突变导致的高尿酸血症已经成为研究热点。负责编码URAT1的SLC22A12是第一个被确定为编码特殊尿酸转运体的基因序列。Flynn等[18]研究发现，在新西兰人中SLC22A11/SLC22A12功能异常影响编码OAT4和URAT1，是引发高尿酸血症和痛风的高危因素。KoIz等[19]对原发性HUA及痛风进行了一系列的全基因组关联分析(genome-w ide association study，GWAS)，发现9个候选基因与血尿酸水平显著相关：SLC2A 9、ABCG 2、SLC l7A 1、SLC22A 11、SLC22A 12、SLCl6A 9、GCKR、LRRCl6和PDZK l。Li等[20]对我国青岛215例原发性高尿酸血症患者的研究发现，hURAT1蛋白功能区域中2个单核苷酸具有高尿酸血症易感性。

尿酸生成过多约占原发性HUA病因的10%，主要是由于嘌呤代谢酶的缺陷引起，5-磷酸核糖-1-焦磷酸(5-phosphoribosyltransferases-1- pyrophosphate，PRPP)合成酶活性亢进和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine guanine -phosphoribosyltransferases，HGPRT)部分缺失、基因突变有关。

3.2 年龄与性别 高尿酸血症好发于40岁以上中、老年患者，其患病几率随着患者年龄的不断增加而提高，可能与年龄增长、肾功能减退和尿酸排泄减少有关。随着经济及医疗水平的发展，人均寿命延长及人口老龄化，高尿酸血症已经成为老年人的高发病之一。近年来，随着生活水平的提高及饮食结构的改变，高尿酸血症的发病率有年轻化倾向[17]。

目前大量研究显示，高尿酸血症在人群中发病有明显的性别差异，相同年龄段男性的发病率明显高于女性。据报道，高尿酸血症男女患病之比为2：1[21]。Liu等[22]对我国人群的高尿酸血症患病率进行Meta分析，结果表明中国人群男性和女性HUA的患病率分别为21.6%和8.6%。而且男性和女性青春期以后血尿酸变化规律不一致，男性血尿酸水平自青春期以后增长较女性快，并于50岁左右达到高峰，考虑与饮酒和雄激素可能促进肾脏尿酸重吸收、抑制肾脏对尿酸的排泄有关；而女性的高发年龄在绝经期后，可能与雌激素促进肾脏排泄尿酸有关。因此，男性比女性更易患高尿酸血症，但这种差异在女性绝经期前明显，在绝经后差异逐渐缩小。

3.3 地区、种族与饮食 地域分布和种族不同高尿酸血症的患病率也有所差异，欧美国家高尿酸血症的患病率明显高于其他国家，黑人患病率高于白人。20世纪90年代英国高尿酸血症的患病率报道为2%～24%[23]，高于同时期亚洲国家的患病率1.4%～10.1%[6,7]。Gosling等[24]回顾性研究结果显示，东南亚海岛及环太平洋地区人群易患高尿酸血症。亚洲的日本及我国台湾省患病率上升较快，而同在台湾居住的土著人与非土著人相比，土著人高尿酸血症发生率明显高于非土著人[25]。我国多数流行病学研究也发现，沿海地区高尿酸血症患病率高于内陆地区，造成地区及种族差异的主要原因考虑可能与膳食结构和生活方式不同及基因的遗传缺陷有关。

高嘌呤饮食及过量的酒精摄入均可导致高尿酸血症的患病率增加。研究显示，欧美国家高尿酸血症的患病率高于亚洲国家，这与亚洲国家以含嘌呤较少的大米及蔬菜为主食，而欧美国家大量摄入肉类和海产品等富含嘌呤的食物有关，Choi等[26]对47150名男性进行前瞻性研究，随访12年后发现，摄入大量的海鲜能使痛风的发病风险增加51%。流行病学研究显示，饮酒是高尿酸血症的危险因素之一，其原因主要是因为乙醇能促进腺嘌呤核苷酸转化，加快嘌呤合成速度，加速尿酸形成，同时乙醇代谢产生乳酸，而乳酸抑制肾小管分泌尿酸，并激发近端小管对尿酸重吸收作用，从而抑制了肾脏排泄尿酸的功能。Hamajima等[27]研究发现饮酒与基因的相互作用对尿酸水平升高有明显影响。

3.4 特殊疾病及药物 临床上由于各种肾脏疾病如慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒、高血压肾损害等引起的肾小球滤过功能减退，使尿酸排泄减少，导致血尿酸升高。噻嗪类利尿药、吡嗪酰胺、乙胺丁醇类抗结核药、非固醇类抗炎镇痛药、烟酸等均可竞争性抑制肾小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。骨髓增生性疾病可导致细胞的增殖加速，使核酸转换增加；恶性肿瘤放化疗后引起机体细胞大量破坏，核酸转换也增加，这些均可造成尿酸产生增多。

3.5 其他 社会地位、教育程度、季节气候、体重、体育运动、职业环境等对HUA均有影响。

对中国HUA流行现状的反思

随着我国经济的发展，HUA患病率逐年提高，经济发达地区的患病率已达到西方发达国家水平[13]。但是，约80%的高尿酸血症患者无明显的特异性临床表现，只有在健康体检中或出现相关靶器官损害后才能发现。患者对高尿血症相关知识的了解相当缺乏。张华芬等[28]对715例健康体检者进行高尿酸认知情况等调查，研究结果显示，仅42.8%的被调查者了解高尿酸血症与饮食习惯的关系，52.2%的被调查者了解高尿酸血症与痛风的关系。韦秀文等[29]对100例慢性病患者进行相关调查，其中，36%患有高尿酸血症，患有与高尿酸血症相关联的疾病共占93%，但不了解什么是高尿酸血症的占49%，不知道高尿酸血症对身体有何影响的占29%，部分了解或不了解高尿酸血症饮食的占76%。可见，目前我国对高尿酸血症的知晓率、治疗率都很低，这就要求广大医务人员应加强健康教育，提高对HUA的病因、危害的认识及防范意识。

1. 高尿酸血症与痛风

高尿酸血症是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。血清中的尿酸(serum uric acid，SUA)达到饱和，导致尿酸结晶沉积在远端关节，引起单关节或者多关节的急性滑膜炎。当尿酸结晶沉积在皮下，可形成痛风结节，痛风严重者可出现关节破坏、肾功能受损。随着血尿酸水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高。有研究[30]显示，控制SUA＜360μmol/L时，痛风性关节炎的发作在最近一年内只有1次，而SUA＞360μmol/L患者则有6次。Shoji等[31]对267例有＞1次痛风发作的患者进行血尿酸水平与痛风复发率关系的调查，结果发现，血尿酸＜300μmol/L患者，复发率＜10%；血尿酸＞360μmol/L患者，复发率约 20%；血尿酸＞420μmol/L患者，复发率＞40%；血尿酸＞540μmol/L患者，复发率接近 80%。因此，建议痛风患者的血尿酸水平最好控制＜300μmol/L。

2. 高尿酸血症与心血管疾病

多项研究证实，高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素。Bos等[32]对4385例既往无冠心病和脑卒中病史的患者平均随访调查8.4年发现，血尿酸＞381μmol/L组发生脑血管疾病和心肌梗死的风险分别是血尿酸＜251μmol/L组的1.68倍和1.87倍。Kim等[33]对6个研究402997例患者的系统回顾和M eta分析显示，在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，HUA患者的冠心病总体发生风险为增加9%，HUA患者冠心病死亡的风险增加16%。血尿酸每增加60μmol/L，冠心病死亡的风险增加12%。女性的相关性更为显著。我国台湾一项前瞻性队列研究[34]对41879例男性和48514例女性(年龄均＞35岁)，平均随访(8.2±1.3)年。研究发现，血尿酸增加是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群(高血压和糖尿病)以及低危人群(总胆固醇＜150mg/dl，血糖＜100mg/dl，体质指数＜27kg/m2，收缩压＜130mmHg，舒张压＞85mmHg，无降糖和降压用药史)患者的全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素。美国第三次健康与营养调查[35]中对15773例20岁以上参试者，随访15年，COX校正分析后显示，普通人群中痛风和高尿酸血症患者发生缺血性卒中的风险明显增加22%(总体HR1.22，男性为1.14～1.50，女性为0.94～1.36)。血尿酸每增加一个标准差(standard deviation，SD)87μmol/L，全因死亡的风险男性增加11%，女性增加16%(HR：男性1.11，女性1.16)；同时发现，血尿酸升高增加心肌梗死的风险，但不是独立相关。这与高尿酸血症促进动脉粥样硬化的形成和进展、血黏度增高、血浆中抗氧化物水平降低、激活血小板启动凝血级联反应以及高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖及胰岛素抵抗均有关[36]。

3. 高尿酸血症与高血压

多项心血管流行病学研究结果一致证实，尿酸水平是原发性高血压病的独立危险因素和预测因子。18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和M eta分析[37]显示，HUA明显增加高血压发生的风险41%。在校正传统高血压危险因素后，血尿酸水平每增加60μmol/L，高血压发病相对危险增加13%。

4. 高尿酸血症与代谢综合征

众多研究结果显示，代谢综合征的发生与血尿酸水平呈正相关。2012年Goncalves等[38]对2485例葡萄牙人进行横断面调查，并对其中一部分参与者进行了为期4年的随访。研究发现，高尿酸血症的患者发生代谢综合征的危险是正常人的2.1倍，血尿酸每升高一个标准差，发生代谢综合征的风险增加22%。美国第三次全国健康和营养调查[39]对8669例年龄在20岁以上的患者分析表明，随着血尿酸升高，代谢综合征发生率明显增加。当血尿酸分别为＜360μmol/L、 360～414μmol/L、420～474μmol/L、480～534μmol/L、540～594μmol/L和＞600μmol/L时，代谢综合征的发生率分别为18.9%、36.0%、40.8%、59.7%、62.0%和70.7%，呈显著正相关。

5. 高尿酸血症与CKD

高尿酸血症是慢性肾脏疾病(ch ronic k idney disease，CKD)患病率增高的重要原因，并且是CKD进展的重要危险因素。Zoppini等[40]对2型糖尿病患者随访5年后发现，伴有高尿酸血症的患者CKD发生率较正常尿酸水平的患者明显升高，高尿酸血症患者CKD发病率为29.5%，正常尿酸水平患者CKD发病率为11.4%。高尿酸血症可作为糖尿病患者发生CKD的独立预测因子。Saturapoj等[41]发现慢性肾脏病的患病率在血尿酸水平为7.7mg/dl比在5.3mg/dl高10个百分点(11.9% vs 1.8%)。国内邹贵勉等[42]研究发现高尿酸血症人群中CKD患病率(32.7%)显著高于尿酸正常人群(16.2%)。Li等[43]对13个研究共190718例参试者进行系统回顾和Meta分析后显示，血尿酸水平升高与新发CKD存在显著正相关(summary OR 1.15；95%CI 1.05～1.25)。高尿酸血症是基线非CKD患者新发CKD的独立预测因素(summary OR 2.35； 95%CI 1.59～2.35)，且这种关系随着随访时间的延长而增加。

结 语

HUA的患病率与发病率呈显著增长并有年轻化趋势，并且与患者的生活方式、饮食习惯等密切相关。HUA与心血管、肾脏等多器官多系统疾病发生发展密切相关，已对人群的健康构成危险，严重影响了人们的生活质量，并将给中国这样的发展中国家带来深远的社会经济及公共卫生影响。应提高对本病的重视，加强健康教育、饮食控制、生活方式干预等，控制其发病因素，减少和延缓慢性并发症的发生和发展，防患于未然。

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