MDS治疗中的新药--氯法拉滨

董喜凤

天津医科大学总医院血液科，天津 300054

氯法拉滨(Clofarabine)是第二代嘌呤核苷类似物，美国Bioenvision公司开发，Genzyme公司生产，2004年12月FDA快速审评通道批准本品上市，用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病。本品化学名为2-氯-9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺，分子式为C10H11ClFN5O3，相对分子质量为303.68，其注射液为无色澄清透明的灭菌氯化钠水溶液，pH值为4.5～7.5[1]。嘌呤核苷类似物克拉屈滨(cladribine)和氟达拉滨(fludarabine)在治疗急性白血病中已显示很好的疗效，但2种药物均存在不足。氟达拉滨容易受嘌呤核苷磷酸化酶作用而断裂，克拉屈滨则通过水解或酶作用而发生断裂。氯法拉滨结合了两药的结构优点，成为“杂交”化合物，即2-氯取代抗癌活性最强，并且最容易制备。氯法拉滨的作用机制与克拉屈滨和氟达拉滨相似，既克服前两者作用的短板，又能保留其优势。其经脱氧胞苷激酶磷酸化，首先有效抑制核苷酸还原酶，使DNA合成终止，而且也能抑制DNA聚合酶α，使DNA链不再延长；其次, 通过与调控亚单位变构位点结合抑制核苷酸还原酶作用减少dNTP数目，从而限制DNA合成和修复；此外上述对DNA的作用导致丝条断裂，增加线粒体细胞色素C，激活细胞凋亡途径[2]。进一步的体内外实验证实氯法拉滨在治疗儿童急性白血病中取得了令人鼓舞的效果[3]，为难治复发的儿童白血病患儿提供了新的治疗选择，这也进一步推动了氯法拉滨作为成人白血病及MDS治疗药物的研究。目前，DNA甲基化酶抑制剂成为MDS患者的主要治疗手段。尽管这些药物在各个亚型的MDS患者治疗中取得了显著的疗效并且具有较好的耐受性，但是仍具有有效率中等且缓解时间短等特点[4]。因此仍需要进一步的开发新药用于治疗MDS患者。氯法拉滨单独应用或者与阿糖胞苷联合应用治疗MDS取得了一定的疗效，为MDS患者提供了新的治疗选择。本文就氯法拉滨在MDS患者治疗中取得的经验做一综述。

1 氯法拉滨单药治疗MDS

基于氯法拉滨药效学研究的结果，以及I期剂量试验的数据，Kantarjian等[5]探索了氯法拉滨单药用于治疗复发或难治的白血病或MDS的剂量。此研究纳入了62例患者，其中包括复发难治的AMl 31人、MDS 8人、ALL 12人、CMl-BP 11人。所有的患者均采用氯法拉滨单药治疗，具体为氯法拉滨 40mg/m2，d1-5，3～6周为一周期。本实验组62例患者的客观缓解率(Objective Response Rate， ORR)为48%，其中20人(32%)达到CR，1人获得PR，9人(15%)获得血液学改善(hematologic improvement， HI)。对于AMl患者，其中13人(42%)获得CR，4人(13%)获得CRp(CR without recovery of platelets)，其ORR为55%，值得指出的是，对于作为第一次补救治疗和CR持续大于12个月的患者，他们的有效率更高。其中的6例MDS患者，2人获得CR，2人CRp，其ORR为50%。对于CMl-BP和ALL患者，其ORRs 分别为58%和16%。AMl和ALL患者的缓解时间为1～10+月，其中位生存期为7个月。常见的非血液系统的不良事件包括肝功能异常、皮疹、掌跖感觉丧失性红斑(也称手足综合征)和黏膜炎。64例患者中，24人出现了3～4级肝功能异常，81%的患者出现合并发热的粒细胞缺乏症，其中50%的患者有明确的感染灶。此外，进一步的药动学研究发现，与无反应者相比较，疗效好的患者的肿瘤细胞中氯法拉滨的三磷酸盐显著增多。

2 氯法拉滨与阿糖胞苷联合应用治疗MDS

阿糖胞苷是治疗白血病的重要药物[6]。经临床研究证实氟达拉滨和克拉屈滨与阿糖胞苷联合应用能增加其两者对成人和儿童AMl患者的疗效[7]。体外试验证实，氯法拉滨与阿糖胞苷联合可增加阿糖胞苷-CTP在K562细胞的浓度近3倍[8]。基于以上研究结果，Faderl[9]等应用氯法拉滨联合阿糖胞苷在32例患者中进行了I/II期临床研究，包括25例AMl、2例ALL、4例高危的MDS(骨髓或外周血中原始细胞＞10%)和1例CMl-BP。具体用法为：氯法拉滨 15～40mg/m2(i.v.)，剂量逐渐累加，一天一次，d2-6；4小时后应用阿糖胞苷1000mg/m2(i.v.)2小时以上，一天一次，d1-5。AMl患者的ORR为40%(28% CR，12% CRp)。4例MDS患者中2人(50%)达到了CRp，但是ALL和CMl患者均无反应。缓解的中位持续时间为3.2月，中位生存期(OS)为5.5个月。达到CR或者CRp的患者的OS为7.9月。不良事件主要为2级或短暂的肝功能异常、恶性呕吐、包括手足综合征和粘膜炎在内的皮疹等。

在Faderl[10]等开展的另外一些II期临床试验中，应用氯法拉滨联和阿糖胞苷作为60岁以上(平均61岁)老年白血病或高危MDS(骨髓中原始细胞大于10%)的一线治疗方案。具体用法为：氯法拉滨40mg/m2·d，1h以上(i.v.)，每天一次共5天(d2～6)，间隔4小时后给予阿糖胞苷1000mg/m2，2h以上(i.v.)，每天一次共5天(d1-5)。结果提示，在入组的61例患者中，53例AMl，8例高危的MDS，36例(60%)有效，31例(52%)获得CR，5例(8%)达到CRp，9例(15%)在治疗过程中死亡。对于老年AMl患者，本治疗方案的CR率与其他诱导方案的CR率一致。

在Faderl开展的另外一项临床研究中，氯法拉滨单药或者与小剂量阿糖胞苷联合应用治疗70例老年(平均年龄71岁)初治AMl或高危MDS患者[11]。这些患者被随机纳入氯法拉滨单药组[30mg/m2(i.v.)，一天一次，共5天]或氯法拉滨联合低剂量阿糖胞苷[20mg/m2，皮下给药(s.c.)，一天一次，共14天]。结果16例患者接受单药氯法拉滨，54人接受联合治疗方案。总体CR率为56%，且联合用药组的CR率显著高于单药治疗组(63% vs 31%；P=0.025)。此外联合用药组的死亡率低于单药治疗组(19% vs 31%，P=0.276)。联合用药组还获得更好的无病生存期(7.1 vs 1.7月；P=0.04)，但是OS并无显著差异(11.4 vs 5.8月；P=0.1)。

近期，Burnett等[12]纳入了406例老年患者入组，平均年龄74岁，包括原发的AMl(62%)，继发的AMl(24%)和高危的MDS(15%)(骨髓中原始细胞大于10%)。这些患者被随机分入2组，分别为氯法拉滨单药[氯法拉滨20mg/m2(i.v.)，一天一次，共5天]和低剂量阿糖胞苷组[阿糖胞苷20mg，(s.c.)，一天两次，共10天]，6周为一疗程，拟给予4疗程。结果每组的中位疗程数为2。在氯法拉滨组的29例高危MDS患者中，12例(41%)获得CR；而阿糖胞苷组的30例高危MDS患者中，仅有6例(20%)获得CR。总体有效率[CR+CRi(CR without recovery of counts)]为28%，2年生存率为13%。氯法拉滨显著改善了CR率[22% vs 12%；hazard ratio(HR)=0.47 (0.28～0.79)；P=0.005]和总体有效率[38% vs 19%；HR=0.41(0.26～0.62)；P<0.0001]，但是对于OS，两组并无差异。但是，对于未能达到CR的患者，氯法拉滨组生存期更差(3% vs 4%；P=0.02)，阿糖胞苷组患者更易复发(0 vs 8% LDAC；P=0.02)。此外，治疗后2年的无复发生存期，氯法拉滨组和小剂量阿糖胞苷组之间没有差别(20% vs 8%；P=0.2)，且CR后的2年生存期两组也无差别(26% vs 44%；P=0.5)。因此，对于那些老年非常难治的患者，建议不要强行获得CR来改善生存期，因接受氯法拉滨治疗的患者需要更多的支持治疗来度过的骨髓抑制期和更严重的3级或以上的肝功能不全和胃肠道反应。

3 氯法拉滨在去甲基化失败后MDS患者的应用

应用DNA HMAs治疗无效的患者预后差，且进一步治疗选择很少[13,14]。鉴于氯法拉滨在治疗AMl和MDS中取得的不错的疗效，Lim等[15]开展了一项II期临床研究，来评估低剂量的氯法拉滨对于阿扎胞苷治疗无效的MDS患者的疗效。本研究纳入10例MDS患者，包括WHO分型中各个危险分层的患者，这些患者至少接受了6疗程的阿扎胞苷治疗无效或者阿扎胞苷治疗中病情仍进展。根据WHO分型，6例患者为RA，2例RAEB-1，1例RAEB-2，1例AMl；4例(40%)具有预后不良的遗传性异常。中位年龄为73岁(65～78岁)。2组患者均给予氯法拉滨治疗，4～8周为一疗程，直到病情进展或不能耐受的毒性反应。第一组包含8例患者，静脉应用氯法拉滨10mg/(m2·d)(标准剂量的25%)，连续5天。这组患者出现了严重的血象抑制。第二组患者接受了减量的氯法拉滨，静脉应用，5mg/(m2·d)，连用5天。所有患者均在每疗程氯法拉滨治疗的第5天接受培非格司亭促造血治疗。两次治疗的中期也应用培非格司亭促造血治疗。在可评估疗效的9例患者中，1例获得CR，1例获得PR和2例有血液学改善(HI)，其ORR为44%。对于IPSS评分为低危MDS患者，ORR为67%(4/6患者)。中位随访时间为9个月(0.5～23个月)，12个月的OS为50%。中位有效时间为10个月(6.5～15.5月)。尽管本研究中应用了较正常略低剂量的氯法拉滨，但是这10例患者仍全部出现严重并延长的全血细胞减少。其中1例既往发生过血小板减少性的胃肠道出血的患者，尽管给予充分的血小板输注支持治疗，仍在本治疗中死于颅内出血。因此研究者认为，低剂量的氯法拉滨有一定的疗效，但是对于阿扎胞苷治疗无效的低危MDS患者具有严重的毒副作用。

Nazha[16]等进一步探索了氯法拉滨联合低剂量阿糖胞苷(LDAC)对于去甲基化治疗无效的高危MDS患者的安全性和有效性。本研究纳入了29例患者，其中14例为RAEB，11例为RAEB-T和 4例cmMl，根据IPSS评分，27例(93%)患者为中危-2或高危MDS。诱导治疗包括氯法拉滨15mg/m2(i.v.)，一天一次，共5天(d1-5)和阿糖胞苷(Ara-C)20mg(s.c.)，一天2次，共7天(d1-7)。根据患者的耐受性和病情的稳定性，可最多应用3疗程的诱导治疗。随后，有效的患者接受巩固治疗，即氯法拉滨15mg/mg/m2(i.v.)，一天一次，共3天(d1-3)；Ara-C 20mg(s.c.)，一天2次，共5天(d1-5)，每4～8周为一疗程，具体根据血象恢复和毒副作用的缓解，最多可应用12疗程。在可评估疗效的24例患者中，8例(33%)获得CR、CRp或骨髓CR，4例(17%)获得HI，ORR为50%。中位随访时间为4.9个月(1.9～16.7个月)，中位OS为4.8个月(0.5～13.5个月)，4周时的死亡率为12%[17]。常见的非血液学不良事件包括恶性(31%)、头痛(24%)、皮疹(28%)、肝酶升高(41%)和可逆的粒细胞缺乏(28%)。3级及以上的不良事件包括肝酶升高(3%)和胆红素升高(3%)。尽管有效率令人鼓舞，但是氯法拉滨对于去甲基化治疗失败的MDS患者的疗效仍有待进一步考证。

4 结语

氯法拉滨包括氟达拉滨和克拉屈滨的结构特点，因此这显著改善了氯法拉滨的稳定性并保留了前两者的抗癌特性。氯法拉滨的这些特点，加之MDS患者仍亟需新的治疗药物，这使得氯法拉滨成为治疗MDS的潜在的选择。近些年的一系列研究证实，氯法拉滨不仅为儿童ALL患者的重要治疗选择，其在AMl和MDS的I和II临床试验中，也获得了很好的ORRs。最常见的氯法拉滨相关的不良事件为骨髓抑制、恶性、呕吐、腹泻、心动过速、发热、疲劳、一过性肝功能异常、皮疹、手足综合征和黏膜炎。但是尽管氯法拉滨在治疗MDS中取得的进步，单仍需进一步开发更有效、更安全的治疗MDS患者的方法，且需开展进一步的研究来确定氯法拉滨在治疗MDS中的作用、剂量及疗程等。

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