临床药师与药物中毒:病人管理原则

孙树森，赵志刚

1.美国西新英格兰大学药学院，美国马萨诸塞01119；2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050

世界范围包括药物、农药、重金属、食物及其他化合物等有毒物质在内的中毒情形近几十年来每年呈上升趋势，中毒死亡人数也不断增加[1]。对急性中毒患者解救的管理不当，诸如误诊、治疗耽搁和包括解毒剂在内的治疗手段的不合理选择与使用等会对病人造成程度不同的伤害。药师应当积极参与对药物中毒病人的救治，并在对中毒病人的管理中发挥作为药品资讯专家的临床作用。药师应当熟悉和掌握药物中毒和病人管理相关知识，本系列文章为临床药师提供这方面必备的资讯[2]。本文介绍急性中毒病人的管理原则包括化验结果分析和排毒手段。

1 概述

无论患者表现出什么样的中毒症状，处理潜在中毒患者的首要任务是评估和使用急救措施来稳定病人心肺功能(ABCs: 气道Airway、呼吸Breathing、循环Circulation)[3]。药物使用过量或中毒引起死亡最常见的原因是气道保护性反射消失，随后舌后坠、肺吸入胃内容物引起气道阻塞或呼吸骤停。对所有的中毒患者都应该考虑气道受损的可能性。必要时可以优化气道位置，并进行气管插管。及早使用纳洛酮和氟马西尼能促醒阿片制剂和苯二氮卓类中毒的患者。

低血压的初始治疗包括简单的静脉输液。输液时应密切监测患者的心肺功能，以避免出现肺水肿。应对所有病况不稳定的中毒病人连续监测心肺功能和血氧饱和度，并进行频繁的神经系统再评估。精神状态改变的患者，应检查患者的血糖。中毒患者应建立大口径的外围静脉通道，严重中毒患者可考虑建立第二条外围或中央静脉通道。血流动力学不稳定的中毒病人应尽早放置导尿管监测尿量，用于评估组织和器官的血液灌注状况。

对精神状态改变的患者，可以考虑使用氧、葡萄糖、硫胺素、氟马西尼和纳洛酮的可能性。葡萄糖/硫胺素/氟马西尼/纳洛酮被称为“昏迷鸡尾酒”(Coma Cocktail)[4]。任何精神状态改变的患者，如果血清葡萄糖小于80mg/dL，或是由于延迟测试血糖，但怀疑低血糖者，均应给予葡萄糖。对有高渗负载患者葡萄糖的输注可能会增加颅内压。对明显营养不良患者，在给予葡萄糖的同时，应考虑同时给予硫胺素。对怀疑阿片类药物中毒患者，应考虑使用纳洛酮。纳洛酮的初始剂量取决于中毒药物的剂量和对阿片受体的亲和力。纳洛酮0.4mg静脉剂量可扭转大多数阿片类药物的呼吸抑制作用，是非阿片类药物依赖患者适当的起始剂量。然而，此剂量通常会对阿片类药物依赖患者产生戒断，应尽量避免使用。对大多数中毒病人可采用滴定剂量给药方式：起始0.04mg, 如果病人呼吸频率未有改善，每隔2～3分钟按以下剂量给药， 0.4mg、2mg、4mg、10mg最后增加到 15mg[5]。如果总剂量为15mg 时仍然无效，应考虑阿片类药物过量的诊断问题。因为纳洛酮具有非常短的半衰期(1小时)，可能需重复给药，特别是如果患者使用长效阿片类药物。氟马西尼是苯并二氮的拮抗剂。它可以在1到2分钟内彻底扭转由于单一苯二氮类药物中毒导致的昏迷。对氟马西尼的使用，临床上意见不一。一些医生不使用它，因为苯二氮类中毒症状通常是不严重的，以及氟马西尼的使用可能出现的问题。氟马西尼对以下病人可能会诱导癫痫发作：慢性苯二氮卓滥用病人、有潜在癫痫病史患者和三环类抗抑郁药过量病人。氟马西尼给药方式：静脉注射0.2mg 经30秒给药。如没有效果，给予0.3mg，如仍无效，给予0.5mg 然后每30秒可重复给药，累积最大剂量为3mg(儿童为1mg)。由于氟马西尼药效持续时间比大多数苯二氮卓短，需对病人持续严密监测以防重复镇静。如需多次重复给药，可考虑持续静脉输注(速率0.2～1mg/h)。

许多药物过量可导致病人癫痫发作。一般来讲，苯二氮卓往往是有效的治疗药物。两个独特的情况是茶碱或异烟肼引起的癫痫发作，前者可能对苯二氮卓和苯巴比妥无反应(透析可能是必要的)，对于过量服用异烟肼，吡哆醇通常是有效的。异烟肼急性中毒治疗：吡哆醇克剂量应等于异烟肼摄取克剂量，最多初始静脉剂量5g。如果异烟肼摄入剂量未知，可经验性给药，成人初始最多不超过5克，儿童70mg/kg(最高5g)[6]。吡哆醇应按每克经2至3分钟的速率给药。初始剂量给药后，如癫痫未得到控制，应该给与额外类似剂量的吡哆醇。

所有怀疑严重中毒的患者，应至少在急诊科观察6～8小时。如果在此期间有中毒的迹象或症状的发展，需要入院进行进一步的观察和治疗。如患者服用缓释制剂，须观察更长时间。如果可以获取药物浓度，应重复监测血清水平，以确保浓度在下降。

对严重药物中毒患者，需要在重症监护病房观察和治疗。所有故意中毒或药物过量患者应进行关于自杀意图的精神疾病评估并保持密切观察。

2 毒理学血/尿检查

在急性中毒情况下，血液和/或尿毒理学筛选测试由于获得结果时间过长、缺乏实用性和可靠性，对大多数患者的评估、管理或疗效作用不显著。另一方面，也有一些毒素的血清水平可影响对病人的紧急处理和处置。这些药物和毒物包括：对乙酰氨基酚，卡马西平，地高辛，重金属(铁、铅、汞和锂)，苯妥英钠，水杨酸，茶碱，毒性醇类(甲醇、乙二醇、异丙醇)，丙戊酸钠和百草枯。通过血清或尿液来定性或定量检测特定药物或非法物质也可以帮助判别患者的临床症状是否因中毒引起。例如，如果患者出现谵妄、心动过速和发烧，如果尿检呈现阴性的可卡因或脱氧麻黄碱，患者症状可能源于感染； 而阳性的尿检可能指示应采取相应的解毒治疗手段，如大量使用苯二氮卓艹类、应采取早期插管和积极的降温措施。

大多数尿检采用免疫测定，通过抗体与特定的化学结构组分的结合产生阳性的结果。然而，一类药物中并非所有的个体都共享一个共同的结构，所以假阴性结果是常见的。例如，苯二氮卓类药物，是通过监测代谢物奥沙西泮来检测其存在。然而劳拉西泮和阿普唑仑，代谢物不是奥沙西泮，因此尿检时可能会错过。与此同时不同类药物可能存在相似结构的目标检测物质，从而产生假阳性结果。例如，因为与三环结构相似，药品如苯海拉明、环苯扎林、卡马西平和喹硫平可能造成假阳性三环类抗抑郁药的检测结果。由于检测可能经常出现频繁误报，有时需要使用气相色谱质谱确认。有些药物可在体内存在数天至数周。因此，阳性结果可能与病人急性症状无关。

3 阴离子间隙和渗透压间隙

阴离子间隙是测量的主要阳离子和阴离子之间的差异，正常值介于4～12mEq/L(不同文献数值有所差异)。阴离子间隙的升高，表示体内存在不可测量的内源性(例如，乳酸)或外源性(例如，水杨酸盐)阴离子的增加，应考虑药物中毒导致代谢性酸中毒的可能。相应药物或毒素包括醇、卡马西平、阿斯匹林、甲苯、二甲双胍、异烟肼和铁[4]。低或负阴离子间隙可以与锂、溴化物或碘化物中毒有关。

渗透压间隙为计算出的渗透压和在实验室测量的渗透压之间的差异，可用于检测渗透活性物质的存在。正常渗透压隙为-14到+10mOsm/L。有毒醇类中毒如乙醇、乙二醇、甲醇、异丙醇、丙二醇可提高渗透压间隙。

4 消化道排毒

减少胃肠道毒素吸收的消化道排毒措施包括活性炭、催吐、洗胃和全肠灌洗。由于缺乏疗效和存在不良的副作用，催吐和洗胃已不再推荐常规使用。

4.1 活性炭 活性炭是最经常使用的胃肠道排毒剂。它是一种高度吸附性粉末材料，在肠腔内经由范德华力吸附毒素，减少其进一步吸收到身体组织内。活性炭可吸附大多数有机物和一些无机物质。活性炭通过建立浓度梯度有利于药物和毒素移动到肠腔并将其吸附，来消除出体外。活性炭也可以吸附排泄至胆汁的毒素从而中断毒素肝肠循环。该解毒剂的优点在于它能够不需要使用侵入性手段而净化肠道、可快速给药以及在成人和儿童中应用的整体安全性。活性炭如果能在毒素摄取后1小时内使用临床受益最大，但某些药物中毒如水杨酸，也可以在服用超过1个多小时后仍可考虑使用。

活性炭可经口或鼻胃管给药，口服给药时可用果汁稀释来改善味道。推荐最低剂量为10:1(活性炭: 毒物) 或1克/kg活性炭。活性炭吸附不佳的药物和毒素包括：强碱、无机酸、乙醇和其他醇类、乙二醇、氟化物、烃类、铁、锂、铅等金属。肺吸入是活性炭使用可能的并发症，可导致肺损伤甚至死亡。因此，给药前应评估病人呼吸道保护功能和排除潜在的气道损伤。常见的副作用包括呕吐、腹胀、便秘或腹泻。相对禁忌症包括预期胃镜或腹部手术。

多剂量活性炭指重复使用活性炭，可防止某些毒素被慢慢地从胃肠道吸收，并增加已经被吸收的毒素的消除。可用在以下中毒情形：大量毒物被摄入和毒物溶解被延迟(例如形成团块、结石)；缓慢释放制剂(例如，肠溶、缓释)；同时服用可导致病人胃肠蠕动受损的药物；或具有肝肠-肠肠循环的药物。已有病例报告多剂量活性炭用在阿米替林、茶碱、卡马西平、苯巴比妥、环孢素、纳多洛尔、地高辛、去甲替林、苯基丁氮酮、丙氧芬、水杨酸、奎宁和氨苯砜严重中毒。多剂量活性炭给药方法：初始剂量1g/kg(50～100克)，后续剂量为0.5g/kg( 25～50克)每隔4到6小时重复给药12～24小时。严重中毒插管患者由于肠蠕动减少，可受益于多剂量活性炭使用。但应在下一剂量给药前，将胃内的活性炭吸出，以避免造成胃扩张。

对怀孕的患者使用活性炭防止毒素吸收的好处大于其使用风险，已经被安全地用于妊娠患者中毒管理。动物实验并没有表现出其任何致畸危害。活性炭由于其并不被身体吸收而不会排泄到母乳，但其哺乳安全性尚未明确确定。

4.2 全肠冲洗 全肠冲洗使用含聚乙二醇的电解质溶液，溶液穿过肠道快速导泻以加速毒素排出。可用于以下毒物摄取：持续释放或延迟释放的制剂(例如，茶碱、维拉帕米)；不被活性炭吸附的物质(如铁、重金属、锂)；缓慢溶解的固体物质(如铁片、含铅油漆片、可形成胃石的制剂)以及“人体携带”(吞食异物、药物包裹或装毒药的安全套)。

全肠冲洗可口服但最好通过鼻胃管给药。剂量是成人1.5到2.0L/h，儿童6至12岁1L/h，和<6岁的儿童0.5L/h。应持续给药直到直肠流出液为透明状。由于使用大量的全肠道冲洗液可造成胃扩张，病人会出现恶心或呕吐，通常需要给病人止吐药。建议使用胃复安或昂丹司琼控制恶心和呕吐，应避免吩噻嗪类止吐药，因为可能会减慢肠道功能。肠梗阻或肠阻塞患者应禁忌使用。其他不良反应包括腹胀、腹部绞痛和由于频繁排便直肠刺激症状。

5 加强排毒的方法：碱化尿液和血液透析

5.1 碱化尿液 碱化尿液可加快某些毒素自体内排出。这种处理是基于两个原则：第一，只有非电离的物质可以自由被动地移动穿过细胞膜，而电离的离子则停留在流体室内(“离子阱”)；第二，弱的酸或碱在相反的环境中变得更加容易电离。静脉使用碳酸氢钠后，碳酸氢根离子集中在尿液中，使尿液pH值显著升高成碱性。当尿pH值显著升高后，溶解在尿中的弱酸毒素从非电离形式转化成离子形式，从而将药物“捕获”在尿液中。排尿增加了血液和尿液收集系统之间的毒素浓度梯度，可汲取更多的毒素进入肾小管内。

如毒素经肾排出而且pKa值低于血清pH值，可考虑使用碱化尿液排毒手段。适用毒物包括对氯苯氧基除草剂(2-4二氯苯氧基乙酸和甲-4-氯丙酸)、苯巴比妥、氯磺丙脲和水杨酸。

碳酸氢钠碱化尿液给药方法：1～2mEq/L静脉推注或2～3mL/kg/h(成人150～200mEq/h) 静脉输注(150mEq碳酸氢钠溶于1L D5W中)。低钾血症会减弱尿液碱化的有效性。若患者血钾低，肾脏会优先吸收钾离子而不是氢离子。由于氢离子被排出到尿中，尿液碱化将不会成功。因此，碱化尿液需适当的补充钾以保证病人血钾正常。对低血钾患者如没有肾功能衰竭，可在每升碳酸氢钠液中添加20～40mEq钾来补充。碱化尿液时要防止出现过度碱血症(保持血液pH值<7.55)和高钠血症。每小时监测尿pH值和血清电解质。同时应持续评估液体摄入量和排出量以防止容量负荷过重。

5.2 血液透析/血液灌流 如病人服用大量毒物威胁生命，毒物可通过透析去除，可考虑使用血液透析。使用该方法的优点包括可以除去已经被肠腔吸收的毒素、不被活性炭吸附的毒物以及同时排除体内毒物和其毒性代谢产物。血液透析可清除分子量小(<500道尔顿)、水溶性好、小的体积分布(<1L/kg)和低蛋白结合率的毒素；适用于杨酸盐、甲醇、乙二醇、锂、茶碱、百草枯等。

血液灌流类似于血液透析，血液经泵直接通过填充有活性炭的血液透析装置。因为毒素是与吸附材料直接接触，这种过滤缓解了血液透析对毒物蛋白结合率和分子大小的限制。可以由该方法去除的毒物必须与活性炭吸附良好和具有小的体积分布。适用的物质包括苯巴比妥、苯妥英、茶碱、卡马西平、鹅膏蘑菇和氯乙基戊烯炔醇。

体外透析的不良反应包括大量液体转运、电解质失衡、导管部位感染和出血以及透析时使用的抗凝药可能引起的颅内出血等等。

临床药师应当根据病人过量的药物特性，来帮助医师选择合理有效的排毒手段。

[1] 赵志刚, 孙树森, 主编. 急性中毒与解救[M]. 第1版, 第1章: 中毒现状. 北京: 人民卫生出版社.

[2] 孙树森, 赵志刚. 临床药师与药物中毒: 中毒对生命体征的影响和中毒综合征[J]. 药品评价, 2015, 12(22): 6-13.

[3] 赵志刚, 孙树森, 主编. 急性中毒与解救[M]. 第1版, 第6章: 药物中毒的常见急救措施. 北京: 人民卫生出版社.

[4] Levine M, Brook DE, Trutt CA, et al. Toxicology in the ICU: Part1: General Overview and Approach to Treatment[J]. Chest, 2011,140(3): 795-806.

[5] Boyer EW. Management of Opioid Analgesic Overdose[J]. N Engl J Med, 2012,367: 145-55.

[6] Wason S, Lacouture PG, Lovejoy FH. Single high-dose pyridoxine treatment for isoniazide overdose[J]. JAMA, 1981, 246: 1102-1104.