沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致消化道出血的疗效观察

邓家征，申 洋，邓 宏

四川省德阳市人民医院 消化内科（德阳 618000）

消化道出血是消化内科的常见病、多发病，常危及患者生命，其中少部分消化道出血为不明原因的消化道出血，出血部位大多位于小肠。有研究［1］报道，不明原因的消化道出血中，由血管发育不良所致者占37%，而血管发育不良是导致下消化道出血的主要原因之一。血管发育不良又称血管扩张症或动静脉畸形，是一种常见的原发性血管病变，其引起的消化道出血常反复发作，目前缺乏特效的治疗药物和手段。德阳市人民医院应用沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致反复发作的消化道出血，取得了较满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取本院2010年1月至2013年10月收治的24例患者，其中，男15例，女9例；年龄35～86岁，平均（67.52±2.26）岁；病程6～36个月，平均（18.61±3.04）月。患者均行电子上消化道内镜及电子结肠镜检查，无确切异常出血病灶，且均经过胶囊内镜检查后诊断为小肠血管发育不良所致消化道出血（图1）。胶囊内镜下主要表现为斑片状、点状或者蜘蛛痣样红色病变，周围正常黏膜和病灶界限清楚，红色的病灶内可见扩张的血管条纹，病灶既可为单发，也可为多发。排除充血性心脏病或近期有心肌缺血表现者；严重肝、肾功能不全者；未控制的原发性高血压者；育龄期者；孕妇及哺乳期妇女。入选患者均经常规止血药物治疗，其出血次数、出血量和其他临床情况等未见改善。

图1 发育不良的小肠血管

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 应用常规止血药物治疗无效后，再次出血时给予患者口服沙利度胺片（反应停，江苏常州制药厂）25mg qid，连续服用4个月。治疗时嘱患者观察其大便性状、色泽，并密切观察及记录其头昏、乏力、心悸、胸闷和气短等症状。患者出现消化道大出血或血红蛋白＜70g/L时，需输注红细胞悬液以纠正贫血，必要时可输血浆补充血容量，并作详细记录。治疗时及治疗后，至少每两周对患者血常规、大便常规以及隐血检查1次，以了解患者出血状况［2］。

1.2.2 血清标本收集 患者服用沙利度胺治疗前的出血间期和停用沙利度胺1周内抽取空腹外周静脉血3mL，离心分离血清，并密封置于－30℃冰箱中保存，以待测；采用ELISA试剂盒检测血清血管内皮生长因子（VEGF）的浓度。VEGF试剂盒购自晶美生物工程北京有限公司，各步操作均依照试剂盒说明书进行。

1.3 疗效判断标准

以服药前10个月内和服药后随访期间（随访时间为12个月，包括治疗4个月）的临床症状（如黑便、便血、贫血、心悸、头昏和乏力等）、消化道出血次数及实验室数据等作为疗效判断标准，比较沙利度胺的总体治疗效果［3］；比较服药前10个月内和服药后随访期间的平均出血次数、血红蛋白含量和输血量，评价其疗效；比较患者服药前10个月内出血间期和停用沙利度胺1周内的血清VEGF浓度，观察其变化情况（表1）。

1.4 统计学方法

采用PEMS 3.1统计软件包进行数据分析，计量数据以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗后观察随访期间24例患者的临床症状（如头昏、乏力、心悸、便血、黑便和贫血等），根据临床疗效评分标准，服药治疗后比治疗前10个月内明显改善，总评分由治疗前10个月的（14.40±3.25）分（8～21分）降至治疗后的（5.26±3.18）分（0～12分），差异有统计学意义（P＜0.01）（表2）。

表1 评分标准

表2 患者治疗前后临床疗效评分（±s）

表2 患者治疗前后临床疗效评分（±s）

组别 头昏、乏力症状持续时间/d 头昏、乏力症状及程度 出血次数/次 出血持续时间/d 输血量/mL 血红蛋白/（g/L）总评分/分治疗前 1.32±0.59 2.11±0.28 3.20±0.56 2.10± 0.83 2.92±1.38 2.90±0.66 14.40±3.25治疗后 0.54±0.42 0.89±0.32 0.83±0.86 0.67± 0.79 0.46±1.05 1.54±0.08 5.26±3.18 P＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01

2.2 平均出血次数、血红蛋白含量和输血量比较

随访12个月期间，24例患者平均出血次数、平均血红蛋白含量及平均输血量均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 患者治疗前后平均出血次数、血红蛋白含量和输血量比较（±s）

表3 患者治疗前后平均出血次数、血红蛋白含量和输血量比较（±s）

mL治疗前组别 平均出血次数/次 平均血红蛋白含量/（g/L）平均输血量/10.72±5.37 54.8±15.8 1 383.12±1 431.23治疗后 1.08±1.23 96.2±20.5 105.10±224.04 P＜0.05 ＜0.01 ＜0.05

2.3 血清VEGF浓度比较

24例患者治疗前检测血清VEGF浓度为（182±30.8）pg/mL，治疗后检测 VEGF浓度为（112±26.7）pg/mL，浓度水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 不良反应

5例患者出现轻中度嗜睡症状；2例患者出现口干、便秘；1例患者出现手足轻度麻木不适，症状随服药时间延长而消失；1例患者出现皮疹，对症治疗后好转（未停药）；未出现深静脉血栓及不可逆性外周神经病变等不良反应。

3 讨论

不明原因消化道出血是指经上消化道内镜及结肠镜检查和X线小肠钡剂造影或小肠CT检查不能明确病因的一类持续或反复发作的出血［4］。据研究报道，不明原因消化道出血的常见原因多为小肠血管发育不良（又称微小动静脉畸形或血管扩张症），而作为引起小肠出血的主要原因之一，其确切发病机制仍未完全明确。不明原因消化道出血的出血部位多在小肠，目前临床可用的检查方法包括小肠镜、血管造影和胶囊内镜。小肠镜发现出血原因的阳性率为43%～75%［5］，但因操作难度大、费用高等原因不能在更多医疗单位推广。血管造影存在发现病变的阳性率低、定位不准等缺点（本组5例患者曾行血管造影，均未发现病灶），目前广大基层医院已很少应用。胶囊内镜因操作简便，阳性率高，且国产胶囊内镜费用相对较低，患者易接受、易推广等优点而成为常用的检查方法，其诊断率约为62%［6－7］；其对于显性的和持续的不明原因消化道出血患者的诊断率高于隐性和间歇性出血的患者，且重复检查可以提高诊断率。血管发育不良在胶囊内镜下主要表现为斑片状、点状或蜘蛛痣样红色病变，在局限的红色病灶中可见扩张的血管条纹，与周围正常黏膜界限清楚；病变多为单个，边缘多较规则，病变不高于黏膜平面，直径2～4mm；多发的病变，边缘常不规则，病变稍高于黏膜平面［2，8］。

目前治疗小肠血管发育不良所致的消化道出血方法较多，包括：内镜下治疗：小肠镜检查发现血管发育不良病变者，可同时治疗小肠血管病变且治疗后维持缓解时间较长［9］；性激素（炔雌醇和炔诺酮等）治疗：其疗效未能得到多中心安慰剂对照临床研究的证实，且其预防不明原因消化道出血复发的疗效仍存在争议；生长抑素及其类似物（如奥曲肽等）治疗：对消化道毛细血管扩张症等引起的不明原因消化道出血有一定的治疗作用［4］，但其疗效仍不尽人意。

近年来越来越多的临床实践证明，沙利度胺在治疗血管发育不良所致消化道出血中具有较好的疗效。沙利度胺为谷氨酸衍生物，最初上市时被用于镇静催眠和治疗妊娠恶心、呕吐，因其具有抗血管生成作用，致胎儿发育期间组织、器官的血液供应减少，从而出现胎儿畸形而退出市场［10］。随着科学技术的不断进步，沙利度胺的药理作用引起了许多学者的再次关注，它具有较强的抗血管生成和免疫调节作用，并已有沙利度胺在治疗血管发育不良致消化道出血［2］、炎症性肠病（IBD）、白塞氏病［11］、红斑狼疮和肿瘤［12－13］等疾病中应用的研究报道。沙利度胺一方面通过抑制VEGF表达而抑制血管生成，另一方面还是一种免疫抑制剂，能通过活化核因子NF－κB抑制TNF－α的生成和表达，抑制局部组织炎性反应，从而改善血管壁的通透性，减少渗出，加快修复和重塑血管，达到止血的目的。

本研究总疗程为4个月，治疗后患者临床症状显著改善，其平均出血次数、输血量和临床症状总评分明显减少，血红蛋白含量明显升高，血清VEGF浓度水平显著降低，与治疗前10个月相比差异有统计学意义，且其疗效与徐春红等［1］和罗政仁［14］报道相似。当前针对小肠血管发育不良所致消化道出血仍未发现一种确切有效的治疗药物，因而难以设立对照组，且研究样本较小，可能存在一定偏颇，还需在以后的工作中不断论证和实践。本方案采用沙利度胺分次小剂量口服，且排除了育龄期患者，从而避免了其严重的毒副作用，但治疗过程中，仍需密切观察有无手足麻木等外周神经病变及嗜睡、皮疹等不良反应，一旦发生应立即给予相应处理，严重时应考虑终止治疗。

综上所述，沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致的消化道出血疗效肯定，可有效抑制患者的血清VEGF，毒副作用较小，且有长期疗效，由于现阶段仍未发现治疗该类消化道出血的特效药物，可在严密观察下推广应用。

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