胰岛素开启后有效期和贮藏条件的研究进展

赵小磊，郑思琳

随着人们生活方式的改变，中国乃至全球糖尿病发病率和患病率均急剧增加。据国际糖尿病联合会统计，2013年全球糖尿病病人数量达3．82亿人［1］。因此，胰岛素作为促进合成代谢、调节血糖的主要激素和糖尿病病人的治疗用药，越来越被重视，其中胰岛素的安全性和有效性是治疗的基础和关键。目前常用胰岛素种类包括瓶装、预充和笔芯，每支剂量3mL～10 mL，因此，开启后需重复多次使用。对于胰岛素开启后的有效期和贮藏条件，胰岛素生产厂商在全球不同地区的标准不一，国内外各研究方法和结果也不尽相同。本文对胰岛素开启后贮藏条件和有效期的研究现状进行综述。

1 胰岛素开启后的有效期

1．1 生产厂商制定标准不一 国外关于胰岛素开启后有效期的研究较少，数据主要来源于三大生产厂商，即法国赛诺菲、丹麦诺和诺德和美国礼来。Grajower［2］提出三大生产厂商在美国上市的胰岛素说明书上，推荐胰岛素开启后的有效期为28d～42d，而美国最新指南则推荐胰岛素在开启后1个月内使用［3－5］。针对这一质疑，三大厂商和美国糖尿病协会均未给出理想的回答和客观的数据［6－8］。据 Gallo等［9］报道，三大生产商在欧洲上市的胰岛素说明书上推荐的开启后有效期与美国的标准也不尽相同，甚至部分相同产品标准相差大。例如诺和诺德在美国和中国上市的瓶装诺和灵R开启后有效期是28d，在欧洲是42d；在欧洲和中国上市的瓶装诺和灵70／30开启后的有效期是42d，在美国是28d。为什么同一公司生产的相同产品有效期会有如此大的差别？此外，同一厂家生产部分产品的笔芯比瓶装开启后有效期更短，例如优泌林70／30瓶装开启后的有效期是28d，而笔芯的有效期是10d，礼来公司认为主要跟笔芯可能经历更多摇晃和更大的温度变化范围等有关，但优泌林R瓶装和笔芯开启后的有效期均为28d。详见表1。

表1 国内外胰岛素开启后的有效期对比

1．2 从化学稳定性方面探讨胰岛素开启后有效期药物的化学稳定性是指由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（效价）、色泽产生变化。胰岛素开启后是否会发生分解，导致药物效价降低呢？2011年中国糖尿病药物注射技术指南指出，已开启的胰岛素随着时间的延长，药物的效价呈下降趋势［10］。美国糖尿病协会在2004年临床实践规范中指出，室温保存会导致胰岛素在开启后效价降低更多，且降低趋势呈线性函数［3］。但均未列出胰岛素含量和活性与开启时间的具体关系。高玲等［11］运用高效液相色谱（HPLC）法对瓶装胰岛素的含量进行测定，结果显示开启24h后胰岛素含量变为开启前的94．99%，7d后变为82．91%，10 d后变为80．78%。李武平等［12］研究发现不同穿刺频率和瓶装胰岛素活性的差异不具有显著性，但随着开启时间的延长，胰岛素的免疫活性呈下降趋势，药物效价进行第7天已衰减至开启前的63．39%，据国外胰岛素管理要求规定，胰岛素效价至少应保持在标识量的95%［6］，但该实验没有进行7d内效价检测，因此不能对胰岛素开启后效价进行更早期评定。王涛等［13］对存放于室温（25℃）条件下的胰岛素笔芯进行药物效价的检测，发现中性胰岛素笔芯保存4周以上，药物效价明显降低，超过《中国药典》（2005年版）对其标示量的要求91%～116%。

1．3 从生物稳定性方面探讨胰岛素开启后有效期胰岛素开启后生物稳定性的研究主要集中在瓶装胰岛素。高岩等［14］从某医院20个科室随机抽取正在使用的瓶装胰岛素进行采样检测，调查结果表明在胰岛素开启后第4天开始出现污染，开启后第5天～第9天平均污染率为14．29%，且随着存放时间越长，污染率越高。范栩妃等［15］对某院58个病区正在使用中的瓶装胰岛素进行细菌学检测，结果显示开启7d内细菌培养为阴性，但随着开启时间的延长和穿刺次数的增多，细菌培养的阳性率不断增加。从临床科室抽取开启后正在使用的胰岛素进行检测，虽最能了解临床实际情况，但由于不同护士对无菌技术执行力度不同、胰岛素抽吸和保存方法尚未统一、样本代表性较差等原因导致结果可推广性不高。

直接收集临床胰岛素进行检测，干扰因素较多，因此，部分研究通过实验对胰岛素使用的环节进行控制。静脉配置中心相对封闭的环境和完善的空气净化系统能有效地控制细菌污染。厉建英等［16］根据临床工作特点，将瓶装胰岛素使用和保存条件设计为每天在18℃～22℃的常温下使用3h～4h，然后在4℃的冰箱保存，结果发现胰岛素液随着每日抽吸次数增加，细菌阳性结果出现越早，即每天抽吸15次组第4天开始出现细菌培养阳性，每天抽吸20次组细菌培养阳性出现在开瓶后第3天。

大多研究均在治疗室进行。李瑛等［17］研究发现，只要治疗室空气达标、严格无菌操作、开启后冰箱冷藏保存，瓶装胰岛素可以连续使用至少8d，不会出现细菌和真菌生长。高国贞等［18］研究认为，只要严格控制环境和操作过程，瓶装胰岛素开启后7d内使用是安全的。梁旭彤［19］研究发现，瓶盖处是否覆盖无菌棉球与瓶装胰岛素生物稳定性不相关，胰岛素开启后可使用30d。由于实验设计方法不同，虽均对胰岛素使用的过程进行控制，但研究结果差别较大；均未探讨贮藏温度条件对瓶装胰岛素开启后有效期的影响；缺少胰岛素笔芯和预充生物学检测的实验。

2 胰岛素开启后贮藏标准不一

Perriello等［20］研究发现胰岛素贮藏与使用时间紧密相关。三大生产厂商在美国上市的部分胰岛素推荐开启后冷藏或者室温保存均可，部分则优先推荐冰箱冷藏保存；而诺和诺德在中国生产的产品明确规定不可冷藏。不同的胰岛素产品开启后贮藏条件是否应该不同？三大厂商没有明确提出这一观点。对于同一公司在不同地区生产的相同产品贮藏标准也不尽相同，例如在美国上市的优泌林R瓶装开启后优先推荐冰箱冷藏保存［2］，在中国仅指出在不高于25℃的条件保存，即冷藏或者室温保存均可。对于开启后具体的室温贮藏标准不一，在国外胰岛素开启后可贮藏的条件为不高于30℃［2］，而三大生产厂商在中国上市的部分胰岛素规定室温贮藏条件不高于25℃，为什么胰岛素开启后在不同地区的贮藏温度会不同？而国内的部分厂家则没有明确标识胰岛素开启后的贮藏条件和有效期，这就给临床安全用药带来困惑。详见表2。

表2 国内使用的胰岛素开启后有效期和贮藏条件

3 小结

胰岛素开启后的有效期和贮藏温度是胰岛素安全使用的重要环节，同时也是减少医院感染发生率和有效控制糖尿病病人血糖的重要因素。本文总结胰岛素开启后的有效期和贮藏条件，主要希望胰岛素生产厂商针对文中的质疑提供科学合理的数据，为临床和病人使用胰岛素提供指导；同时进一步明确冰箱冷藏保存和室温保存对胰岛素效价影响，从而找出胰岛素开启后最佳的贮藏方式和贮藏温度条件，减少药物浪费和病人用药成本。

［1］ 徐瑜，毕宇芳，王卫庆，等．中国成人糖尿病流行与控制现状［J］．中华内分泌代谢杂志，2014，30（3）：184－186．

［2］ Grajower MM．How long can a vial of insulin be used after it is started：Where are we 10years later？［J］．Endocrine Practice，2014，20（2）：188－190．

［3］ American Diabetes Association．Position statement：Insulin administration［J］．Diabetes Care，2004，27（Suppl 1）：S106－109．

［4］ Medicines Committee．Protocol for the safe use of insulin［S］．NHS Diabetes，2012：6．

［5］ Frid A，Hirsch L，Gaspar R，et al．New injection recommendations for patients with diabetes［J］．Diabetes ＆ Metabolism，2010，36（Suppl 2）：S7．

［6］ Grajower MM，Fraser CG，Holcombe JH，et al．How long should insulin be used once a vial is started？［J］．Diabetes Care，2003，26：2665－2669．

［7］ Molitch ME．How long should insulin be used once a vial is started？Response to Grajower，et al （letter）［J］．Diabetes Care，2004，27：1240－1241．

［8］ Holcombe JH，Daugherty ML，De Felippis MR．How long should insulin be used once a vial is started？Response to Molitch（letter）［J］．Diabetes Care，2004，27：1241－1242．

［9］ Gallo M，Monge L，Comoglio M，et al．Insulin storage in Europe［J］．Diabetes Care，2004，27（5）：1225－1226．

［10］ 中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病药物注射技术指南［S］．2011：48．

［11］ 高玲，胡克勤，许波，等．高效液相法考察胰岛素注射液临床使用过程中的稳定性［J］．中国医院药学杂志，2007，27（11）：1606－1607．

［12］ 李武平，宋向阳，刘田，等．胰岛素注射液启封后无菌保存期及药物活性的探讨［J］．解放军护理杂志，2007，24（6）：21－22．

［13］ 王涛，陈雪辉，曹萌，等．室温保存时间对万邦中性胰岛素笔芯生物效价的影响［J］．中国医药导报，2011，8（15）：50－54．

［14］ 高岩，贾宁，杜明梅，等．胰岛素注射液开启后有效期内细菌污染调查［J］．中国消毒学杂志，2011，28（2）：208－209．

［15］ 范栩妃，周雷，叶江嫔，等．普通胰岛素开启后细菌污染状况及相关因素分析［J］．护理学报，2011，18（8A）：73－74．

［16］ 厉建英，王雅苹，包雪青．静脉药物配置中心胰岛素使用期限研究［J］．海峡药学，2011，23（5）：226－227．

［17］ 李瑛，蒋美珍，杨远荣．静脉用胰岛素注射液反复抽吸后细菌污染监测［J］．南方护理学报，2005，12（2）：13－14．

［18］ 高国贞，刘穗馨，刘桂卿．重复使用的胰岛素药液存放条件的研究与对策［J］．现代护理，2004，10（2）：116－117．

［19］ 梁旭彤．胰岛素注射液启封后使用时间的探讨［J］．护士进修杂志，2003，18（12）：1132．

［20］ Perriello G，Torlone E，Di Santo S，et al．Effect of storage temperature of insulin on pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin mixtures injected subcutaneously in subjects with type 1（insulin－dependent）diabetes mellitus［J］．Diabetologia，1988，31：811－815．