药物联合心理与行为干预在宫颈高危型HPV感染中的应用研究

施丽娜 胡秀华 沈春映 景闻天 徐海英

浙江省慈溪市妇幼保健院妇科，浙江慈溪315300

药物联合心理与行为干预在宫颈高危型HPV感染中的应用研究

施丽娜 胡秀华 沈春映 景闻天 徐海英

浙江省慈溪市妇幼保健院妇科，浙江慈溪315300

目的探讨药物（重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊，辛复宁）联合心理与行为干预在宫颈单纯性、高危型HPV感染中的治疗效果。方法回顾性分析2007年1月～2013年10月间在我院采用HC2技术确诊为单纯性、宫颈高危型HPV感染的妇女共1 625例，随机分为研究组1：药物联合心理与行为干预。研究组2：心理与行为干预。对照组1：仅实施心理干预。对照组2：仅实施行为干预。分别在第3、6、12、18个月检测HPV。结果四组患者干预前病毒载量均无显著差异。但在第6个月，与各自前值相比，研究组1的HPV病毒载量与转阴率均出现显著下降（P＜0.01），其余三组均未出现统计学差异的下降（P>0.05）。至第12、18个月，四组均出现显著下降（P＜0.01），但研究组1最为显著。结论推荐药物联合心理与行为干预治疗此类患者。

子宫颈；高危型HPV；HPV-DNA；筛查；药物治疗；心理干预；行为干预

近年来宫颈癌的发病率逐渐升高且呈年轻化趋势。目前已被确认的是高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宫颈癌的必要因素，但只有持续性感染高危型HPV和同时具有高危因素的妇女，才有可能发展成子宫颈不典型增生或宫颈癌[1]。因此，早期检测出高危型HPV感染的妇女，并给予有效的临床干预方案，使HPV感染转阴，以预防宫颈细胞癌变的发生，则显得尤为重要。我院针对高危型HPV感染的女性，采取药物（辛复宁胶囊）联合心理与行为干预，发现能使宫颈高危型HPV感染有效转阴，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年1月～2013年10月间，所有30岁以上来我院门诊检查或体检宫颈疾病的已婚女性，在知情自愿的前提下进行一次机会性筛查，运用HC2

技术，检测高危型HPV阳性的感染状态。对检测结果阳性的女性进一步行宫颈细胞学与阴道镜下组织学活检。最终筛选出单纯性宫颈高危型HPV感染，而液基细胞学检查和组织学活检结果均阴性。选择先前未经任何治疗、非妊娠和哺乳期、依从性好的妇女共1 625例纳入本研究，采用药物联合心理与行为干预的应用研究。

1.2 方法

1.2.1 HPV检测运用第二代杂交捕获技术（HC2），使用全长探针与病毒DNA杂交，通过对抗体捕获，信号放大（化学发光），在分子水平对病毒DNA进行定量分析，检测目前已知的13种高危致癌型HPV DNA（即16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）[2]。结果判定标准：≥1.0 pg/mL为阳性。根据“阳性状态与病毒载量”判定HPV感染状态与治疗效果。

1.2.2 干预措施内容心理干预：客观告知患者HPV感染的相关知识、HPV与宫颈癌之间的相关性，告知患者无需担忧、增加信心，消除患者的心理负担。行为干预的主要内容为加强营养、适当体育锻炼、生活规律、戒烟戒酒、停止口服避孕药，适当减轻工作和生活压力，保持单一性伴侣，治疗期间减少性活动次数并使用安全套等。药物干预：使用重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊（辛复宁胶囊），于月经干净第3天开始，每晚睡前清洗外阴后，将1粒辛复宁胶囊置于阴道穹窿处，连续10 d为1个疗程，持续3～9个疗程不等。治疗期间一旦HPV转阴则不再继续疗程，若9个疗程后HPV仍持续阳性则不再继续用药。

1.2.3 干预分组根据知情自愿的原则，采用双盲法将患者随机分为四组。研究组1：药物联合心理与行为综合干预方案。研究组2：实施心理、行为同时干预方案。对照组1：仅实施单一心理干预方案。对照组2：仅实施单一行为干预方案。干预期间动态观察HPV检测情况。分别于3、6、12、18个月，月经干净后行HC2-HPV DNA检查，根据四组患者HPV的病毒载量与转阴情况，对比分析不同干预措施对HPV转阴的效率。

1.3 统计学处理

采用SPSS 12.0统计学软件进行数据分析，HPV转阴率以百分率（%）表示，采用列联表χ2检验；HPV病毒载量以均数±标准差（x±s）表示，采用配对资料的单因素方差分析，继之与各自治疗前对比，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

四组患者的平均年龄、干预前的病毒载量均未见显著差异（P>0.05），1 625例检测对象中最小病毒载量为1.33 pg/mL（RLU/CO），最大为18.29×106pg/mL（RLU/ CO），见表1。

2.2 不同干预措施对HPV病毒载量降调情况比较

四个干预组中，在治疗后第3个月，经ANOVA分析统计结果显示，病毒载量均未出现统计学意义上的显著下降（P>0.05）。在第6个月，与各自治疗前相比，研究组1的病毒载量出现显著下降（P＜0.01），表明药物联合心理与行为干预有助于HPV病毒载量的清除。但其余三个组均未出现统计学意义上的显著下降（P>0.05）。至第12、18个月，与各自治疗前相比，四个干预组的病毒载量均出现显著下降（P＜0.01），但研究组1的下降程度最为显著，见表1。

2.3 不同干预措施对HPV病毒转阴情况比较

四个干预组间，在首次复诊的第3个月，各组间HPV都有不同程度的转阴，研究组1的转阴率升高程度最大，但均未出现统计学意义上的显著变化（P> 0.05）。在第6个月，研究组1的HPV转阴率显著升高（P＜0.01），表明药物联合心理与行为干预有助于HPV感染的转阴，但其余三个组均未出现统计学意义上的显著变化（P>0.05）。同样，至第12、18个月，四个研究组的转阴率均显著升高（P＜0.01），但研究组1的转阴率最大，见表1。

表1四个干预组中13种高危型HPV病毒载量与转阴率比较

2.4 副反应

研究组1的所有病例在阴道用药过程中和用药后3个月内，均未出现局部或全身的明显副反应。

3 讨论

宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中为第二位，是发展中国家女性死亡的主要病因。现认为持续感染高危型HPV状态是引起宫颈癌变的必要条件。HPV的主要病毒癌基因中E6、E7可导致宫颈上皮中的两个抑癌基因p53及pRb（细胞周期调节基因）失活,从而使上皮细胞无限制增殖并促进宫颈癌的发生[1]。对于“一过性HPV携带者”，通常多数女性可通过自身免疫力将其完全清除，而只有持续感染高危型HPV才会发生子宫颈不典型增生，直至宫颈癌。因此必须重视宫颈高危型HPV的感染和消退状态，若连续两次检查宫颈HPV阴性，甚至可以预测在未来5年内不会发生宫颈浸润癌[3-5]。此外，年龄亦是重要因素，30岁以上持续感染HPV者应为重点干预和监测对象[6]。第2代杂交捕获实验（HC2）是唯一获得美国FDA批准用于临床的HPV DNA检测技术[7，8]，是目前最有效的诊断方法，可以敏感的直接检出13种高危型HPV，且可报道病毒载量（virus loading），HPV DNA载量大于1.0 pg/mL为阳性[2]，通过病毒载量来判定临床治疗的效果。阴性预测值可达100%，即HC2阴性者可判定为没有HPV感染[9-11]。

正常情况下，HPV感染后主要诱发机体的细胞免疫来清除病毒。因此，机体的细胞免疫状态是影响HPV感染后宫颈疾病发生、转归的重要因素之一。在抗HPV感染中，调节和增强细胞免疫是清除HPV病毒的关键。目前对于宫颈高危型HPV感染、而细胞学和组织学活检结果均为阴性的单纯性HPV感染患者，尚缺乏统一的管理或干预方案。有学者认为无需特殊治疗，仅需定期随访。但对患者来说，HPV感染严重影响女性患者的生活质量，往往背负严重的心理负担。部分患者使用干扰素制剂，但一般干扰素阴道栓剂含重组人干扰素10万IU/粒，量少、疗效欠理想，而大剂量针剂则副作用较大[12]。还有使用宫颈LEEP或微波等物理疗法[13]，但过度治疗给患者带来不必要的痛苦。目前仍缺乏宫颈HPV感染管理及干预方案的临床对比研究。寻找合理、有效、易于推广的临床干预方案，使这部分妇女的HPV转阴，避免形成持续性HPV感染状态，以阻止宫颈病变进一步发展是当务之急。

我院在宁波地区率先开展HC2技术检测HPV-DNA进行宫颈癌筛查工作，浓缩高危人群，对于单纯性宫颈高危型HPV感染的妇女，采用药物联合心理与行为干预，发现能使宫颈高危型HPV感染有效转阴。重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊（辛复宁）治疗HPV感染实用可行[14-16]。研究组1中，辛复宁干扰素制剂作用于宫颈后，能通过提高局部细胞免疫反应，联合心理与行为干预，能有效清除或逆转HPV感染状态，明显优于单纯的心理和（或）行为干预。已知干扰素具备多重免疫调节效应，能有效增强细胞免疫功能、促进机体免疫监视、免疫防护、抑制细胞增殖。辛复宁胶囊不同于传统的低剂量干扰素栓剂或大剂量干扰素针剂等，其含药量高可有效缩短用药周期或疗程，快速发挥作用，且其制作工艺中充分保证干扰素的生物活性。相较于传统栓剂，辛复宁阴道置药后遇体液快速溶化，15 min内全部崩解，药物成分在泡腾气体的推动下，能均匀分布在宫颈口和阴道壁各处，对于黏膜病变的局部外用具有良好的渗透性。因此，具有用药方便、安全、针对性强、无明显副反应、易被患者接受的优点，同时辅以心理与行为干预，能有效降低HPV病毒载量，并使HPV尽早转阴，显著优于心理和（或)行为干预。且整个用药过程中及用药后，均未发现副反应，说明辛复宁在局部应用相对安全。其余各组在12、18个月时，均出现不同程度的HPV转阴，说明可能是患者自身的免疫力发挥作用，HPV感染得以自愈。人体的免疫力、免疫细胞、细胞因子及某些病毒蛋白与病毒免疫水平，可以决定HPV感染的转归，有效的细胞免疫可以清除已存在的感染，而体液免疫可以阻止同一亚型的病毒再次感染[17]。但本组病例中，无论是病毒载量或是转阴率，药物联合心理与行为干预组效果均是最好。

总之，本文介绍针对子宫颈单纯、高危型HPV感染的管理方法易于推广，有很强的临床实用性。能早期预防子宫颈不典型增生及宫颈癌的发生，必将打开HPV感染临床诊治研究的新篇章。

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Effect of drug administration combined with psychological and behavioral intervention in management of cervical high-risk HPV infection

SHI Li’naHU XiuhuaSHEN ChunyingJING WentianXU Haiying
Department of Gynecology,the Maternal and Child Health Hospital of Cixi City in Zhejiang Province,Cixi315300, China

Objective To investigate therapeutic effect of Xinfuning(recombinant human α-2b interferon capsule for vaginal foams)combined with psychological and behavioral interventions in management of cervical high-risk HPV infection.Methods A total of 1 625 cases which were confirmed with cervicalhigh-risk HPV infection as determined by HC2 technology during January 2007 to October 2013 in our hospital,were retrospectively included and randomly divided into study group 1:drug combined with psychology and behavior intervention.Study group 2:psychological and behavioral interventions.Control group 1:psychological intervention.Control group 2:behavioral intervention.Then, HPV was repeatedly determined at the time of 3,6,12,18 months.Results There was no significant difference in initial viral loading among four groups.At 6 months,when compared with initial values respectively,in viral loading and negative conversion rate of study group 1 demonstrated significantly declined(both P＜0.01),there were no statistically difference in the remaining three groups(all P>0.05).While at 12,18 months,four groups showed significantly declining (all P＜0.01),with sharpest decrease in study group 1.Conclusion Drug in combination with psychotherapy and behavior intervention can be recommended for simple,high-risk HPV cervical infection.

Cervix;High-risk HPV;HPV-DNA;Screening;Medication;Psychological intervention;Behavioral intervention

R737.33

B

1673-9701（2015）06-0103-03

2014-10-30）

浙江省宁波市科技局资助项目（2011C50076）