Graves病合并全血细胞减少2例及文献复习

毛永华，吴文迅，谢亚争，高美华，任晓燕

郑州大学第一附属医院内分泌科郑州450052

Graves 病(Graves disease，GD)是以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。在造血系统主要表现为白细胞总数减低，可伴发血小板减少性紫癜，而合并全血细胞减少并不多见。检索近20 a 国内外报道的GD 合并全血细胞减少的病例，资料完整的共有18例。郑州大学第一附属医院收治GD 患者2例，报道如下;并结合相关文献就其可能的发病机制做如下阐述，以提高对该病的认识。

1 病例资料

1．1 病例1

1．1．1 一般资料 女，48岁，因“心慌、怕热、多汗25 a，加重2个月”于2013年4月22日入院。患者25 a 前于当地诊断为“GD”，给予“甲巯咪唑、普萘洛尔”等药物治疗，症状无明显改善，遂行“甲状腺次全切除术”治疗。术后2 a 上述症状再发，并伴有皮肤潮湿、焦虑烦躁，至当地医院诊断为“甲状腺功能亢进复发”，继续给予“甲巯咪唑、普萘洛尔”等药物治疗，未规律用药。2个月前心慌症状加重，伴活动后胸闷，双下肢轻度凹陷性水肿。至当地查血常规示白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板均低于正常范围。给予“地榆升白片、利可君片”等药物治疗，三系血细胞仍无改善。

1．1．2 体格检查 脉搏96次/min，贫血貌，神志清楚，体位自主。全身皮肤、黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及。睑结膜苍白，双眼略突出，无其他眼征。双手震颤阴性。甲状腺Ⅱ度肿大，无触痛，可闻及血管杂音。心率96次/min，律齐，心脉率一致，未闻及杂音。肝、脾肋下未触及。双下肢轻度凹陷性水肿。余未见异常。

1．1．3 实验室检查及诊治经过 叶酸、维生素B12、铁三项无异常，电解质、肝肾功能、血脂正常。尿、粪常规正常。血常规及甲状腺功能变化见表1。促甲状腺受体抗体(TRAb)阳性。甲状腺彩超示:甲状腺部分切除术后，残余甲状腺体积增大，弥漫性回声改变伴血流信号丰富(甲状腺双侧叶囊性结节)。心脏彩超示:三尖瓣少量反流，肺动脉压轻度增高，心动过速。骨髓穿刺检查示:①取材可，涂片可，染色良好。②骨髓增生低下，粒∶红=0．82。③粒系增生低下，各阶段粒细胞比值减低，形态大致正常。可见嗜酸粒细胞。④红系增生低下，早、中幼红细胞比值减低，晚幼红细胞比值增高，各期幼红细胞形态大致正常。成熟红细胞大小、形态大致正常，血红蛋白充盈可。⑤淋巴细胞比值及形态大致正常。⑥巨核细胞0个/片，血小板少见。结合患者病史、体征及相关辅助检查拟诊为“GD 合并全血细胞减少”。给予“泼尼松片10 mg/次，3次/d，口服”，每周减量5 mg，并给予“生血宁片0．5 g/次，3次/d，口服;比索洛尔片5 mg/次，1次/d，口服”等药物治疗，复查血常规示三系血细胞进行性升高。给予“丙硫氧嘧啶片50 mg/次，3次/d，口服”进行抗甲状腺治疗，症状好转出院。嘱监测血常规并定期至门诊复诊。

表1 病例1 血常规及甲状腺功能变化

1．2 病例2

1．2．1 一般资料 女，50岁，因“心慌、手抖、怕热、多汗、体重下降2个月余”于2013年7月25日入院。患者2个月前出现心慌、手抖、怕热、多汗等症状，体重下降约5 kg。伴有烦躁易怒，大便次数增多(1～2次/d)。2 d 前至当地医院就诊，查心电图示:窦性心动过速。甲状腺功能示:FT3 22．44 pmol/L，FT4 ＞100 pmol/L，TSH＜0．005 mIU/L。至郑州大学第一附属医院门诊查血常规，结果见表2。

1．2．2 体格检查 脉搏102次/min，贫血貌，神志清楚，体位自主。全身皮肤、黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及。睑结膜苍白，双眼无突出，无其他眼征。双手震颤阳性。甲状腺Ⅰ度肿大，无触痛，未闻及血管杂音。心率102次/min，律齐，心脉率一致，未闻及杂音。肝、脾肋下未触及。余未见异常。

1．2．3 实验室检查及诊治经过 叶酸、维生素B12、铁三项无异常，电解质、肝肾功能、血脂正常。尿、粪常规正常。血常规及甲状腺功能变化见表2。TRAb 阳性。甲状腺彩超示:甲状腺体积增大并弥漫性回声改变，甲状腺左侧叶低回声结节(TI-RADS分级3 级)。心脏彩超示:心内结构及功能未见明显异常。骨髓穿刺检查示:①取材、涂片、染色良好。②骨髓增生活跃，粒∶红=3．59。③粒系增生活跃，各阶段细胞比值大致正常，部分中性粒细胞颗粒减少或缺失。④红系增生活跃，各阶段细胞比值及形态大致正常。成熟红细胞大小轻度不一，血红蛋白充盈可，可见嗜多色红细胞。⑤淋巴细胞占31．6%，形态大致正常。⑥全片见巨核细胞29个、其中幼巨核细胞3个、颗粒巨核细胞22个、裸核巨核细胞4个。血小板散在可见，偶见多圆巨核细胞。结合患者病史、体征及相关辅助检查拟诊为“GD 合并全血细胞减少”。给予“生血宁片0．5 g/次，3次/d，口服;咖啡酸片0．2 g/次，3次/d，口服;利可君片20 mg/次，3次/d，口服”等生血药物治疗及控制心室率对症支持治疗，复查血常规示三系血细胞无明显改善。加用“泼尼松片10 mg/次，3次/d，口服”，每周减量5 mg。复查血常规，结果见表2。白细胞、中性粒细胞改善后给予“甲巯咪唑片10 mg/次，3次/d，口服”抗甲状腺治疗，症状好转出院。嘱监测血常规并定期至门诊复诊。

表2 病例2 血常规及甲状腺功能变化

2 讨论

GD 患者可能以甲状腺功能亢进的症状为首发表现，亦可能以皮下出血、贫血为首发表现［1］。郑州大学第一附属医院收治的2例患者均以心慌、怕热、多汗等甲状腺功能亢进的症状为首发表现，结合其FT3 及FT4 较高而TSH 较低、TRAb 阳性、甲状腺彩超示甲状腺体积增大并弥漫性回声改变等相关检查可确诊为GD;血常规变化及骨髓穿刺检查结果可排除恶性血液系统疾病;经糖皮质激素治疗后其症状逐渐好转等，可确诊为GD 合并全血细胞减少。

GD 是指弥漫性毒性甲状腺肿，由Parry 于1825年首次报道［1］。临床主要表现为:①甲状腺毒症。②弥漫性甲状腺肿。③眼征。④胫前黏液性水肿。目前公认该病的发生与自身免疫有关，属于器官特异性自身免疫病。在造血系统主要表现为循环血淋巴细胞比例增加，单核细胞增加，但是白细胞总数减低［2］。也有报道［3-4］该病合并其他自身免疫性血液系统疾病，如恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜，亦有抗甲状腺药物所致全血细胞减少的报道，而合并全血细胞减少鲜见。GD 合并全血细胞减少的患者其骨髓检查可表现为增生活跃，也可表现为增生低下。

目前研究认为GD 合并全血细胞减少有3种情况。①GD 本身。极少数易感者的白细胞、红细胞和血小板易受到甲状腺毒症的影响而破坏增加，或者过高的甲状腺激素可能干扰骨髓多功能干细胞的分化［5］，使三系的成熟或向外周血的释放发生障碍。但这一机制却不适用于全部的GD 合并全血细胞减少的病例［6］，尚需进一步研究。②抗甲状腺药物引起。药物形成全抗原后与相应抗体结合，形成免疫复合物激活补体系统，损伤血小板、粒细胞，最后被单核-巨噬细胞系统吞噬［1，7］。GD 合并贫血的患者血清中存在抗甲状腺药物依赖性红细胞抗体，这些抗体可与Rh 复合物蛋白结合。有时也出现抗中性粒细胞特异性Fcr 受体、Ⅲb 抗体和内皮细胞-血小板黏附分子-1，从而导致中性粒细胞和血小板减少［8］。抗甲状腺药物亦可干扰DNA 合成，抑制细胞丝状分裂，表现为骨髓增生低下和巨核细胞极度减少，常伴有全血细胞减少。老年人骨髓造血功能随年龄增长而发生衰减，因而抗甲状腺药物更易使老年患者合并全血细胞减少。③合并全血细胞减少。全血细胞减少是中国医学科学院血液学研究所2001年正式报道并提出的一种疾病［9］。该病主要特点是:大部分表现为全血细胞减少;绝大部分患者骨髓增生良好，少部分增生减低，但红系比例不低或增高;常规溶血试验阴性;无造血原料缺乏证据;无异常克隆造血证据;骨髓单个核细胞Coombs 试验阳性;对肾上腺皮质激素为主的试验性治疗反应良好。GD 与全血细胞减少均属于自身免疫性疾病，可能为T 淋巴细胞调控失衡使得B 淋巴细胞数量、亚群及功能异常，进而产生抗甲状腺、白细胞、红细胞、血小板的抗体，从而表现为GD 合并全血细胞减少［10］。

郑州大学第一附属医院收治的2例患者均为中年女性，考虑与自身免疫有关，属于GD 合并全血细胞减少。但目前GD 合并全血细胞减少的确切机制尚不完全清楚，有待进一步研究。

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