天麻素与氨氯地平的协同抗高血压作用的临床观察＊

李 萍，袁红英，韩文倩，杨晓健，刘 卫

天麻素是中药天麻（Gastrodia elata Bl．）的有效成分，动物实验表明天麻素单独使用不能降压［1］，其说明书也没有推荐用于抗高血压，但临床上仍然常用天麻素与其他药物联合治疗高血压。试验考察了天麻素单独或与氨氯地平联合用药对原发性高血压患者的作用，旨在阐明天麻素超说明书用药治疗高血压的合理性。

1 资料和方法

1．1 病例选择及分组 在泰安市2家三级甲等医院（泰安市中心医院、解放军88医院）体检科或查体中心发现并在心内科确诊的原发性中度高血压患者。诊断标准按照2013中国高血压防治指南（修订版）双臂测压排除外周血管病，5 min间隔重复测压取平均值，收缩压160～179 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa）或者舒张压 100～109 mmHg。空腹血糖≤6．1 mmol／L 排除糖尿病，MRI排除原发或继发脑血管病，心电图排除T波倒置和异位节律，彩超排除原发性心脏病和原发性肾病。接诊时注意检查和记录患者与天麻素适应证有关的症状如头晕、头痛（包括丛集性头痛）、睡眠障碍，并定义最近两周每周有不多于4 d的睡眠障碍为失眠。

参与试验患者收住院在 2013－11－04—2015－02－17共有131例，其中22例患者由于治疗期间使用了硝酸异山梨酯、复方丹参滴丸、阿司匹林或感冒冲剂等试验以外的药物予以剔除，共纳入试验病例109例。其中男77例，女32例；年龄39～67岁，平均49岁。

1．2 药品与监测仪 天麻素注射液（悦康药业集团股份有限公司），200 mg／支，600 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中静脉午后滴注，1次／d；氨氯地平片 （辉瑞制药有限公司），5 mg／片，清晨口服，1次／d； 动态血压监测 （Ambulatory blood pressure system，ABPM）系统（无锡中健电子科技公司）

1．3 试验方法 所有病例随机分为氨氯地平组58例和天麻素组51例，分别单独用药治疗5 d后合并病例，第6天起进行联合用药试验。具体做法是：治疗前行 24 小时 ABPM，日间（5：30～21：30）袖带充气间隔 30 min，夜间（21：30～5：30）袖带充气间隔60 min。氨氯地平组病例治疗方案是口服氨氯地平片 5 mg／次，清晨口服，1 次／d，连用 5 d，用药第 5天当天再行24小时ABPM，第6天起加用天麻素注射液，600 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次／d，连续 5 d，第10天再行 24小时ABPM，治疗结束。天麻素素组病例治疗方案是天麻素注射液600 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次／d，连用5 d，用药第5天当天再行24小时ABPM，第6天起加用氨氯地平片5 mg／次，清晨口服，1次／d，连用5 d，第10天再行24小时ABPM，治疗结束。

1．4 统计学分析 定义夜间平均动脉压低于日间平均动脉压的90%为杓型节律，否则为非杓型节律［2］。统计用药前（0 d）、用药第 5 天（5 d）、用药第 10 天（10 d）患者血压杓型昼夜节律的比率、失眠率、头痛头晕发生率以及5 d和10 d的24小时ABPM平均动脉压与试验前ABPM平均动脉压的差值。计数资料用百分率（%）表示，计量资料用平均值±标准差（±s）表示。χ2检验判定两组间计数资料差异的显著性，单因素方差分析（t检验）判定两组间计量资料差异的显著性。概率和法（q检验）［3］分析天麻素与氨氯地平的相互作用：q＝P（A＋B）／（PA＋PB－PA×PB）。其中P指平均动脉压降压比，A和B分别指天麻素和氨氯地平，PA指天麻素单用时的降压比，PB指氨氯地平的降压比，P（A＋B）表示天麻素和氨氯地平联合给药后的降压比。当q≥1．15时表示两药合用后产生协同作用，q≤0．85时表示两药合用后产生拮抗作用。

2 结 果

2．1 天麻素对高血压患者的作用 观察天麻素对中度原发性高血压患者血压昼夜节律、失眠、头晕头痛作用（表1），结果表明，与氨氯地平相比，天麻素增加高血压患者的血压杓型节律，减轻睡眠障碍。

表1 天麻素对高血压患者的作用

2．2 天麻素与氨氯地平的联合抗高血压作用 观察天麻素单独或联合氨氯地平对平均动脉压（MAP）的降压（ΔMPA）作用（表2），结果表明，天麻素单独使用没有明显降压的作用，与氨氯地平联合用药有明确的降压作用，而且联合用药后，两组患者的平均动脉压的差异没有显著性意义，表明这种作用与两药的用药先后顺序无关。q检验结果表明，天麻素与氨氯地平有协同作用（表3）。

表2 天麻素联合氨氯地平对高血压平均动脉压的影响（±s，mmHg）

表2 天麻素联合氨氯地平对高血压平均动脉压的影响（±s，mmHg）

注：与氨氯地平组比较，＊P＜0．05

n 0 d 单独用药 联合用药MAP ΔMPA MAP ΔMPA MAP ΔMPA氨氯地平组 58 123±12 － 107±9 15±4 97±10 27±6天麻素组 51 126±13 － 121±11 5±2＊ 100±12 25±7

表3 天麻素与氨氯地平的抗高血压交互作用

3 讨 论

2013中国高血压防治指南 （修订版）建议ABPM用于高血压相关临床研究。用ABPM测到的血压昼夜节律反映了自主神经功能。健康人群中，血压杓型节律约占90%，而自主神经功能降低的患者中，血压杓型节律的比例减少［4］。尽管高血压常伴有自主神经功能改变，但大部分高血压患者仍具有杓型血压节律，其夜间血压会自主下降10%左右，所以临床上不赞成夜间使用抗高血压药，以避免血压过低出现意外。但对于一些非杓型节律的患者来说，夜间血压不能降低，常表现为夜间的睡眠障碍。即使是长效的抗高血压药，清晨一次给药，如果药效不能持续到夜间，也很难纠正这种因夜间高血压导致的睡眠障碍。有研究表明，天麻素能抑制γ－氨基丁酸（GABA）钝化酶而增加中枢 GABA 含量［5］，并改善动脉压力感受反射功能从而改善血压的自主调控［6］。本研究结果表明，天麻素能增加高血压患者杓型节律的比例，并改善高血压患者的夜间睡眠。

本组高血压患者是在体检中发现的，仍有超过50%的高血压患者有明显的头晕症状。天麻素改善患者头晕头痛，但单独使用并没有明显的降压作用，而是与氨氯地平有协同降低高血压患者平均动脉压的作用，而且，这种协同降压作用与天麻素或氨氯地平的用药顺序无关。这与天麻素和氨氯地平的作用机制不同有关：GABA作为中枢神经递质对自主神经功能有调节作用，天麻素增加中枢GABA含量［6］增强了自主神经的调节功能。而氨氯地平作为长效钙拮抗剂，扩张外周血管产生抗高血压作用；而血管扩张也是自主神经起作用的结果之一。因而，天麻素与氨氯地平联用治疗高血压是合理的配伍。

［1］刘 卫，王中师，宋书伟，等．钩藤总碱与天麻素联用对自发性高血压大鼠血压和血压变异性的影响［J］．中华高血压杂志，2012，20（6）：570－574．

［2］ Kul S，Uyarel H，Guvenc TS，et al．Circadian blood pressure pattern in sarcoidosis patients［J］．Blood Press，2015，24（1）：23－29．

［3］ Jin ZJ．About the evaluation of drug combination［J］．Acta Pharmacologia Sinica，2004，25（2）：146－147．

［4］ Ino－Oka E，Sekino H，Kajikawa S，et al．Involvement of carotid baroreceptor function in blood pressure control in the chronic phase： effect on 24－hour ambulatory blood pressure［J］．Clinical and Experimental Hypertension，2008，30（1）：69－78．

［5］ Zeng X，Zhang Y，Zhang S，et al．A microdialysis study of effects of gastrodin on eurochemical changes in the ischemic／reperfused rat cerebral hippocampus［J］．Biological and Pharmaceutical Bulletin，2007，30（4）：801－804．

［6］ Liu W，Su B，Wang Z，et al．Gastrodin improved baroreflex sensitivity and increased gamma－amino butyric acid content in brains without decreasing blood pressure in spontaneously hypertensive rats［J］．CNS Neuroscience ＆ Therapeutics，2012，18（10）：873－875．