21世纪医药中间体重点发展品种

江镇海

中石化南京化学工业公司上海办事处（上海　200438）

情报调研

21世纪医药中间体重点发展品种

江镇海

中石化南京化学工业公司上海办事处（上海200438）

介绍了具有良好市场前景的医药中间体的应用与国内外市场动态。

医药中间体 丙酮酸 哌嗪

目前，我国医药工业企业有7000多家，其中化学制药企业2 000多家，能生产24大类化学原料药达1300多种、制剂30多个剂型以及3500多个药品品种。经过产品结构调整后，我国化学原料药的品种将达到1700余种，其中50%主要品种的技术指标接近国际先进水平；制剂品种规格将超过5 500种，其中60%以上产品的质量符合医药工业发达国家的药典标准。在24大类原料药中，抗感染、解热镇痛和维生素类药物产量最大，分别占总产量的23%、21.4%和23.6%，它们也是出口量最大的原药类别。我国维生素类药品产量占世界产量的35%以上，抗感染类及解热镇痛类药品产量位居世界前列。近年来，我国因抗感染药中的青霉素盐类、氨苄青霉素以及其他β-内酰胺类，解热镇痛药中的阿斯迈林、扑热息痛、安乃近，维生素类药中的维生素C和维生素E等发展较快，成为了全球的主要出口国之一。出口医药中间体不像药品那样受到进口国的各种限制，因此开发医药中间体大有可为，具有广阔的市场和持久的生命力。

1　医药中间体重点发展的品种

1.1丙酮酸

丙酮酸又称2－氧代丙酸，医药方面的用途是国外丙酮酸的重要市场，如用于合成消炎镇痛药辛可芬、抗结核药异烟肼丙酮酸钙、激素诺孕烯酮、解热药2－苯基喹啉－4－羧酸、驱虫剂恩波吡维胺、维生素B6等。另外，丙酮酸钠用于生产治疗高血压的药物血管紧张肽Ⅱ抗药，氮杂喹喔啉以及镇静剂、蛋白酶抑制剂等，也用于生产噻苯咪唑药物。

丙酮酸在人体柠檬酸循环、氨基酸合成及糖类代谢过程中是重要的中间体，同时可使脂肪代谢率达48%，对人体的安全性很高。美国等国家将丙酮酸钙用于减肥保健品的生产，从而使丙酮酸的市场消费量激增。我国的丙酮酸、丙酮酸盐、丙酮酸酯等目前主要用于生产医药和保健品。在医药方面，用于生产4－甲唑甲酸、磷酸烯醇丙酮酸、心得静、广谱驱虫剂噻苯咪唑、抗结核药丙酮酸异烟腙钙、辛可芬等；在保健品方面的应用主要是丙酮酸钙，之前主要用于出口，目前国内正兴起减肥热，因此其市场将稳定增长。我国丙酮酸技术已获得突破并达到了国际领先水平，丙酮酸将有良好的国际市场前景。

我国丙酮酸生产企业有近10家，产品包括酸、各种盐类和酯类。杭州金田化工有限公司产品包括酸、钙盐等，浙江台州兴业化工有限公司、浙江湖州菱湖振兴助剂厂、湖州大中化工厂、江苏建湖东风化工厂、襄西化学工业有限公司等也生产丙酮酸。上海的太阳神复旦高科技产业有限公司以发展丙酮酸系列产品为主业。预计国内现有丙酮酸及其盐类和酯类的生产能力达2000 t/a以上。另外，丙酮酸系列产品在生物诊断技术方面也有很好的发展前景，如酶法合成L－酪氨酸、L－色氨酸、L－多巴及细胞培养和生化试剂等。

1.2对氨基苯酚

对氨基苯酚是制造药品扑热息痛的主要原料，未来我国的市场需求量将超过4万t/a，而我国目前的产量仅为2.5万t/a，而主要原料是对硝基氯苯，生产工艺为原料经液碱加压水解生成对硝基苯酚钠盐，用无机酸酸化得对硝基苯酚，然后用铁粉还原制得。其原料成本高、生产流程长、“三废”污染严重、产品含铁量高。每生产1 t产品要排出3 t以上铁泥和数十吨废水，生产企业的利润极其微薄。随着我国有机电化学技术的发展，以硝基苯为原料，利用电解法一步生产对氨基苯酚的新技术将取代铁粉还原法，其原料成本低，生产流程短、“三废”污染少、不需贵金属和加压设备，可在常温常压下操作，每吨可盈利1万元。这种近于绿色化的精细化工生产方法将可满足国内市场对对氨基苯酚的需求。

1.3六水哌嗪

六水哌嗪是重要的化工医药中间体。哌嗪可以合成哌嗪磷酸盐、哌嗪硫、吡哌酸、喹诺酮、利福平等，哌嗪的某些衍生物如N－甲基哌嗪、N－乙基哌嗪、2－甲基哌嗪分别是生产氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星的主要原料。另外，哌嗪也用于生产驱虫剂，如哌嗪与有机酸生成的盐可用作人体驱虫剂。哌嗪还可用作镇痛药，如强痛定；改善脑血管循环药物，如桂利嗪、氟桂利嗪和镇吐药等。哌嗪可以生产超过30种医药产品。除以上药品外，还可生产哌嗪利德霉素类抗生素，用于结核病和麻风病的治疗及第二、三代噻诺酮抗菌药等。

国内仅有几家制药厂生产六水哌嗪，近年来，江苏常州石油化工厂和河南新乡霍家县巨晶化工厂陆续建立了哌嗪生产厂，生产能力在500 t/a左右，年产量在200 t以内，而我国仅用于生产医药产品的哌嗪就在3500 t/a以上，对六水哌嗪的市场总需求量约为3500～4000 t/a，生产量与实际市场需求量相差甚远，每年的进口量约为2000～2500 t/a。

1.4水合肼

水合肼又称水合联氨，以水合肼为原料，可以合成多种医药化学品。例如，由水合肼与异烟酸缩合可制得异烟肼（高效、低毒、价廉的抗结核药）；由二氯酞嗪经醚化、肼化可制得降压药双肼酞嗪。

肼是良好的医药工业中间体，可用于合成抗结核药物，如异烟肼次甲磺酸钠、异烟腙、氨硫脲等；抗肿瘤药物，如丙脒腙、甲苄肼盐酸盐、别嘌醇等；抗菌消炎药物，如磺胺甲氧酞嗪、甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林、嘧吡唑、头孢菌素等；降血压药物，如血压哒静、胍氯酚硫酸盐、盐酸肼哒嗪、潘必定等；抗精神抑郁剂，如戊四氮、舒乐安定、异唑肼等；治疗青光眼的药物，如醋氮酰胺、脉心导敏；治疗心脏水肿药物，如乐可安、苯乙肼、甲醋唑胺；抗疟疾止血药物，如双磷酸伯氨喹、安乐血等。用肼还可制得异烟肼磷酸伯氨喹、甲基苄肼丙脒腙、硫酸胍氯酚、乙酰唑胺、戊四氮呋喃等。

以水合肼、苯甲醛为原料，经缩合、甲基化反应制得硫酸甲肼，再经酰化可制得N－甲基二甲酰肼，进一步可合成抗肿瘤药甲基苯肼。使水合肼与尿素缩合得氨基脲，再与丙酮缩合精制可得丙酮缩氨脲（治疗尿路感染的抗菌药呋喃坦啶的中间体）。将乙酸乙酯肼化、加成、环合可得噻二唑（抗菌类药物头孢菌素V的中间体）。

国外，肼的工业生产方法有拉西法、酮连氮法和过氧化氢法。2013年世界水合肼的生产能力约为20 万t/a。我国现有水合肼生产厂家20余家，2000年的生产能力为1.8万t/a，2013年的生产能力已超过3 万t/a。随着我国医药工业市场需求量的增大，肼的用量也将不断增长。医药品生产是肼最大的应用市场，用量约4000 t/a，并以年均8%～15%的速度增长，到2020年预计将达到5000～6000 t。

1.5二（三氯甲基）碳酸酯

二（三氯甲基）碳酸酯又称为碳酸二（三氯甲）酯，简称BTC。BTC在医药工业上的应用非常广泛，例如：它与苯酚反应生成碳酸二苯酯，再与腈胺反应得到腈基酯，可用作合成抗溃疡药西咪替丁的中间体；与乙醇反应制得氯甲酸甲酯，腈化后得四氯唑乙酸，可用作抗感染药头孢唑啉的中间体；BTC与其他醇反应制得的氯甲酸酯衍生物可用于合成安眠药非巴氨酯半合成抗生素前体药、氨苄青霉素碳酯、巴氨西林、头孢泊肟类药、甾体抗菌类药安吡昔康和抗高血压药TCV-116等。BTC与吗啉、哌嗪、双氰哌嗪等环状二级胺反应得到的酰氯可用来合成安眠药佐匹克隆，抗菌药阿唑西林、哌拉西林和头孢哌酮。BTC 与α-羟基苯乙酸的反应产物可用作合成抗生素头孢羟唑的中间体，与邻氨基对氯苯酚反应可制得肌肉松驰剂氯唑沙腙，与2,3－丁二醇衍生物的反应产物可用于合成抗生素等。BTC与一些二胺或氨基酰胺类物质反应可以形成五元或六元杂环化合物。例如：由1,2－二胺与BTC反应形成的咪唑啉酮可用于合成维生素H，由氨基苯甲酰胺类物质与BTC反应是制备喹唑啉二酮类药物的理想方法。BTC与α－氨基醇、邻氨基苯酚、氨基酚、α－氨基酸、邻氨基苯甲酸等反应均可形成杂环化合物。α－氨基醇与BTC可形成噁唑啉酮类化合物。利用2－氨基－5－甲氧基苯酚与BTC的环化反应可以合成具有杀菌活性的天然产物6－甲氧基－2－氧代－2,3－二氢苯并噁唑。3－氨基－2－羟基吡啶与BTC发生环化反应生成的1H－噁唑并（5，4－6）吡啶－2－乙酮可用于合成一种新的镇痛剂。由邻氨基苯甲酸与BTC反应生成的羧氨基苯甲酸酐可用作药物合成的中间体，例如合成具有抗菌活性的6－氟－7－取代基喹喏酮酸等。

1.6间甲酚

间甲酚在医药上用于生产2,4,6－三甲基苯酚，进而合成三甲基氢醌，三甲基氢醌是维生素E的主环。2013年我国合成维生素E的产量近2万t，间甲酚的用量约8000～10000 t。因此目前我国间甲酚的市场需求量约1.1万～1.3万t。我国间甲酚的工业规模装置只有中石化北京燕山石化公司化工三厂一套，该装置是1978年从国外引进的，设计生产能力为12 000 t/a，由于原转让技术并未经工业化生产考核，故直到1995年才正式投产。该装置无法达到其设计生产能力，从1995年开车至今，年产量一直在3000～4000 t之间。由于我国间甲酚供不应求，每年均需从国外进口，2010年进口量近8 000 t，目前维生素E的市场需求量和产量均有所增长，因此，发展间甲酚的生产非常重要。

1.73,4,5－三甲氧基苯甲醛

3,4,5－三甲氧基苯甲醛（TMB）是一种重要的医药中间体，主要用于合成磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶（TMP）、镇咳祛痰药喘速宁、抗癫痫药3,4,5－三甲氧基肉桂酰异丙胺以及辅酶Q10的主环原料3,4,5－三甲氧基甲苯等。TMB的一个重要用途是合成TMP，TMP自面市以来，由于其疗效确切、使用方便、副作用小，在临床上深受欢迎，需求量不断增加。特别是其复合制剂复方新诺明，配伍合理、效果明显、价格低廉，故近年来尽管各类新的抗感染药物层出不穷，其却仍牢牢占据市场一席之地，而不像四环素、氯霉素等药物一样逐渐被市场淘汰，至今在广大第三世界国家中仍作为抗感染药物的“生力军”而被大量使用，目前全世界每年的用量达数万吨。近年来，TMP和其他抗菌药配合使用也能大大提高抗菌效果，随着这方面的研究不断深入，使它的市场发展空间得到了极大的拓展。2006年6月，TMP被列入《国家基本医药保险药品目录》中抗微生物药物的甲类药品，预计今后该药在我国仍有广阔的市场空间。

多年来我国TMP一直出口国外，目前出口量维持在700 t/a左右。国内每年用于生产TMP的TMB 约1100 t，我国目前TMB的总生产能力约为3 000 t/a，而实际年产量仅1 600 t左右，因而我国的TMB产业尚有一定的市场缺口。另外，辅酶Q10一直是国内外密切关注的产品，市场发展很快，利润丰厚，应给予高度重视。国家有关部门也应采取积极的优惠政策，支持和鼓励我国TMB和TMP医药中间体和原料的出口。

1.82,3,6－三甲基苯酚

2,3,6－三甲基苯酚又称三甲基氢醌，是一种重要的精细化工中间体，在医药上主要用于合成维生素E，目前维生素E已成为国际市场上用途广泛、产销量极大的主要维生素品种，国内外市场前景广阔，因此对三甲基氢醌的需求日益增加。近年来随着维生素E中间体合成技术的突破，我国合成维生素E产业发展很快，1990年的产量仅200 t左右，由于量少价昂，主要用于医药和保健品。1997年的产量为1 900 t，1999年的产量近5 600 t，2000年生产能力约为6500 t/a，产量达到6000 t。2001年的产量则高达6800 t，2013年我国市场维生素E需求量达到约13 000 t，约消耗三甲基醌6 500 t。由于国内产量不能满足需求，所用三甲基氢醌中相当一部分需从国外进口。

今后我国医药、食品和化妆品用维生素E将会稳步增长，尤其是用维生素E和卵磷脂配制的抗氧剂取代目前国内仍在使用的具有毒副作用的丁基羟基茴香醚（BHA）、2,6－二叔丁基－4－甲基苯酚（BHT）和没食子酸丙酯（PG）等化学抗氧剂是大势所趋，预计到2016年，国内医药、食品及化妆品约需消耗维生素E 7500 t。国际维生素E的市场需求以每年7%～10%的速度增长，许多国家从我国进口维生素E。2010年，我国维生素E出口量约7000 t，估计今后我国维生素E的出口量还会继续增长。2016年，我国维生素E总需求量预计为7500 t，加上出口量9 000 t，市场需求量将会达到16 500 t，因此预计到2016年，我国三甲基氢醌的市场需求量将会达到7000 t左右。

目前我国间甲酚法合成三甲基氢醌技术已经成熟，加上合成维生素E国内外市场前景较好，建设一套规模化的三甲基氢醌生产装置非常有必要。

1.9多肽

多肽是指由2个以上氨基酸以肽健连接在一起形成的化合物，多肽在临床上应用非常广泛，主要用于治疗恶性肿瘤、HIV病毒和免疫系统功能减退、对传统抗生素产生抗体的感染以及生产疫苗等。国外生产公司有UCB公司、Lonza公司、Avecia公司、Solvay公司、Diosynth公司和Bachem公司等。我国的多肽生产还没有真正的开始，只有一些科研单位在研发该类产品，如江南大学开发的谷胱甘肽等，预计在未来，国内的多肽市场将有一个跨跃式的发展。

1.10D－对羟基苯甘氨酸

D－对羟基苯甘氨酸简称D－PHPG，是一种重要的医药精细化工中间体，主要用于合成β－内酰胺类半合成抗菌素，如羟氨苄青霉素（阿莫西林）、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等。这些药物用途广泛，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形虫、螺旋体等均有杀灭作用。目前国内外生产D－PHPG的主要方法是利用苯甲醛法和乙醛酸法先合成某一中间消旋体，然后通过生物或化学拆分法抽取D－PHPG。国内从20世纪80年代开始研发D－PHPG，然而目前还尚未形成大规模的工业生产，年产量不足1000 t，而国内年市场需求量为3000～4000 t，大部分市场供应仍需依赖进口。

上海市徐行化工厂、河北宏源化工有限公司等企业采用不同的工艺试制D－PHPG，但均处于试产阶段。华北制药集团有限责任公司、东北制药集团股份有限公司、哈尔滨制药厂等10余家企业的半合成青霉素产品陆续通过中试转入正式生产，各厂家对D－PHPG的需求量均为100 t/a左右，国内市场总需求量约为3500 t/a，大部分产品仍需依赖进口。预计随着头孢抗菌素的进一步开发应用，该产品还可以出口到日本、韩国、德国、印度等国家，市场前景十分广阔。

1.11巴豆酸

国内医药行业对巴豆酸系列医药中间体的开发和应用仍处于探索阶段，主要应用于生产优力肤（克罗他米通）和巴豆酸酯类（甲酯和乙酯）等下游农药中间体产品，巴豆酸在生产医药中间体方面的应用在国内还没有大规模开始，市场前景看好。目前，我国共有5家巴豆酸生产企业，总生产能力超过2900 t/a，其中天津市捷鑫化学工业有限公司和郑州利丰化工有限公司的产能和产量占全国总产能和产量的90%以上。目前，巴豆酸产品主要供应出口。

1.12苯乙酸

苯乙酸因具有羧基、亚甲基氢和苯环的典型反应，可生成许多有用的中间体，在医药行业具有广泛的用途。我国目前有苯乙酸生产企业30余家，总生产能力约2万t/a，石家庄化工厂、济宁中银电化有限公司、泰兴市德源精细化工厂和绥化化肥厂等采用氯苄羰基化法生产，产能约3000 t/a。

在医药方面，苯乙酸主要用于制备青霉素G盐，其次用于制备镇静和抗癫痫药苯巴比妥和扑米酮，抗抑郁药阿米替林，心血管药地巴唑、氯克律，抗胆碱药阿托品、解痉灵，抗风湿性药及食欲抑制剂。苯乙酸的衍生物还可用于合成肽和抗病毒制剂的原料，如苯异丙胺被用来制造乳酸心可定，可治疗心绞痛。苯异丙胺也是一种中枢兴奋药，用于治疗儿童脑功能障碍症。用于合成青霉素的苯乙酸占市场总消费量的85%，其他药物占3%。我国是青霉素生产大国，产量占世界总产量的25%左右。我国青霉素G盐主要生产厂家及其产能见表1。

表1　中国青霉素G盐生产厂家及生产能力t/a

另外，近年来国内关于青霉素侧链化合物的研究十分活跃，在青霉素中添加β－内酰胺酶抑制剂可使其疗效得以提高，同时减少抗药性影响，这使青霉素成为首选的抗生素类药物，预计在相当长的时间内青霉素在国内抗生素类药中的龙头地位难以动摇。另外我国的头孢菌素研究近年来也取得了快速发展，许多采用青霉素G盐为原料的头孢菌素中间体如7－氨基－3－去乙酰氨基头孢烷酸（7－ADCA）、7－氨基头孢烷酸（7－ACA）等先后在我国投入了工业化生产，也提高了国内头孢菌素的市场竞争力，在下游产品应用方面开发了青霉素的市场空间，预测未来国内青霉素行业对苯乙酸的需求还将有一定幅度的增长。预计2016年我国医药工业将消耗苯乙酸2万t左右。

2　医药中间体市场前景展望

我国医药中间体的发展与医药工业的要求仍有一定的差距，有些产品技术水平要求较高，国内无法组织生产，基本依赖进口，如无水哌嗪、丙酸等。有些产品技术不成熟，生产成本较高，需要部分进口，如间甲酚、7－ACA、7－ADCA等。还有一些产品虽然在数量上能满足国内医药行业的要求，但成本较高、质量不过关，影响了医药产品的竞争力，需改进生产工艺，如TMB、对氨基苯酚、D－PHPG等。

预计21世纪世界性新药物的研究将集中在以下10类药物上：脑功能改善药，抗风湿性关节炎药，抗艾滋病药，抗肝炎及其他病毒药，降血脂药，抗血栓药，抗肿瘤药，血小板激活因子拮抗剂，甙类强心剂，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦虑药等。针对这些药物去开发其中间体是今后医药中间体开发的方向和拓展新的市场空间的重要途径。

在亚洲，我国是有机医药中间体产业最具有市场竞争力的国家，可生产医药中间体约370种，出口约225种，年产量约2.6万t，每年出口约1.5万t。同时，我国医药中间体产业也是一个需要加大市场力度的领域，医药品目前出口品种不多、数量也不大，而进口品种却不少，近年来我国进口的医药中间体主要品种有：N－乙基哌嗪、丙酸、氨基丁醇、5－氟尿嘧啶、N－甲基－4－哌啶、4－甲基咪唑、3－氟吡啶、酒石酸、异植物醇等。另外，心脏病药，新的糖尿病药、抗过敏药等所用的中间体比较短缺，亟需加强开发。我国每年要消耗4000万～5000万美元进口6000 t以上的医药中间体，生产手性药物所需的手性化合物具有1 000亿美元的市场空缺，也有待我国有机合成和医药研究者去开发研究。

医药中间体产品一般都是高附加值的精细化工产品，开发该系列产品是企业寻求新的经济增长点的主要出路。医药精细化学品种类多、配套性强，今后一定要开发附加值高、经济效益好、市场紧缺的医药精细化学品及其中间体。目前约有30 000种疾病，但只有1/3可以用现代药物治疗，其他还有待开拓。开发新药物和中间体应以高起点、高附加值、高效益为目标，萘普生，ACE抑制剂类，抗高血压药物（巯甲丙脯酸、马来酸依那普利等）和抗溃疡药物（雷尼替丁、法莫替丁等）就属于此类中间体。

总之，开发医药中间体大有可为，具有广阔的市场前景和持久的生命力。

The Key Target Medicine Intermediates in the 21th Century

Jiang Zhenhai

The application and market dynamics both at home and abroad of medical intermediates with good market prospects are introduced.

Medical intermediate;Pyruvic acid;Piperazine

R 914.4

江镇海 男 1946年生 本科高级工程师从事化学工业研究工作

2015年6月