单侧长期感音神经性聋患者默认网络的静息态fMRI研究

朱新黄志纯张萍萍刘斌张光玉

1.东南大学附属中大医院耳鼻咽喉科，南京，210009；

2.东南大学附属中大医院影像科，南京，210009

单侧长期感音神经性聋患者默认网络的静息态fMRI研究

朱新1黄志纯1张萍萍1刘斌2张光玉2

1.东南大学附属中大医院耳鼻咽喉科，南京，210009；

2.东南大学附属中大医院影像科，南京，210009

目的研究单侧感音神经性聋患者默认网络的活动，观察聋人默认网络与正常人之间的变化。方法 选择单侧感音神经性聋患者34例(左、右聋各17)以及17例性别、年龄和教育程度相匹配的正常听力对象作为对照组,进行静息态功能磁共振扫描，所得数据经过处理得到分别以默认网络中各脑区为种子点的功能连接图，并进行组内和组间分析。结果同正常控制组相比，耳聋组的默认网络各脑区均呈现了增强的功能连接，并且左侧耳聋表现了更为显著的变化。结论单侧长期感音神经性聋患者在静息状态下存在脑默认网络的功能连接的异常，表明耳聋患者默认网络发生了功能重组。

单侧感音神经性聋；默认网络；静息态；功能磁共振

感音神经性听力损失（sensorineuralhearing loss, SNHL）习称感音神经性聋，是指由于螺旋器毛细胞、听神经、听觉传导路径或各级神经元受损害，引起对声音感觉和认知的功能障碍，兼有感音成分的听力损失及神经成分的听力损失。感音神经性聋是临床常见病和多发病，近年来发病率有增加趋势。临床常用的听力学检查虽然能够对听觉状况做出评价，但不能反映大脑听觉皮层的功能状况。功能磁共振成像（FunctionalMRI，fMRI）能够对神经元活动进行无创、可重复性的定位，在分析脑功能现象方面有较高的的灵敏度，没有生物学侵袭性，使用起来较为灵活，已广泛应用于大脑皮层的研究中[1-3]。近年来，研究发现大脑处于无任务的静息状态时仍存在某种功能活动。Raichle等[4]提出了默认状态网络(defaultmode network,DMN)的概念。静息状态功能磁共振成像（resting-stateFunctional magnetic resonance imag⁃ing，rsfMRI）无需设计繁琐的实验任务，不需考虑受试者执行任务能力的差异，已经成为目前研究的热点。本研究利用无创的静息态fMRI技术探究感音神经性耳聋患者的默认网络的活动的变化，从而帮助我们更好的理解听觉障碍对人大脑皮层的影响，为听觉康复的干预治疗开阔视野，指引方向。

1　对象与方法

1.1研究对象

选择东南大学附属中大医院影像科2011年4月～2012年12月期间招募志愿者51例，其中，单侧感音神经性聋患者34例，左、右耳各为17例，所有患者其患耳听阈值大于70dBHL，为重度以上耳聋，无明显眩晕、耳鸣、耳闷等伴随症状，耳聋时间>2年。年龄、性别、教育程度和利手相匹配的听力正常者17例(表1)。受试者均为右利手，无严重的神经系统疾病史和精神病药物服用史，无MRI检查禁忌症。实验设计方案经东南大学附属中大医院伦理委员会同意，所有受试者均知情同意并签署知情同意书。

表1　受试者与对照者行为学测试结果

1.2磁共振成像

对51名受试者采用静息态下平面回波成像技术进行fMRI数据采集，采用Siemens3.0 TVerio磁共振成像仪和12通道标准正交头线圈，扫描时嘱受试者保持闭眼、放松、静止不动，并避免任何有思维活动的状态，取仰卧位，使用软垫固定头部以减少头动。同时覆以眼罩以消除视觉的干扰，带隔音耳塞及耳罩以减低噪音。先使用SE脉冲序列获取20层轴位T2W图像，以排除颅内病变，然后使用SE脉冲序列扫描3D全脑矢状面解剖图像，176层，体素尺寸为0.986mm×0.986mm×1.0mm,层间隔为0mm，TE= 2.48ms,TR=1900ms,FOV=256mm×256mm,翻转角为9°。静息态fMRI，36层，体素尺寸为3.75mm× 3.75mm×4mm,层间隔为1mm，TE=25ms,TR=2000ms, FOV=240mm×240mm,翻转角为90°，扫描8分6秒，240个容积数据。受试者在磁共振成像过程中头部运动较大（大于2.5毫米或2.5度）者均被剔除，在本实验中没有受试者被剔除。

1.3数据分析

利用DPARSFV2.0进行数据处理。首先，去掉前10帧图像后以保证稳定的MR信号，剩下的fMRI图像经过时间校正、运动校正，再标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI 152）标准模板上。最后利用CONN工具箱(http://www.nitrc.org/proects/conn)执行接下来的步骤：对预处理数据低频时域滤过，滤波带宽0.01－0.1H z，以便去除高频生理噪音和低频漂移。利用回归方法将脑白质，灰质，脑脊液以及运动参数作为混杂因素去除其影响。默认网络中的每一个脑区都按照布罗德曼脑区（BAs）进行命名，并把这些脑区分别作为种子点进行功能连接和分析。

2　结果

2.1行为学测试结果

表1显示了受试者的行为学测试结果。可以看出，受试者在年龄、性别和教育程度方面没有显著差异。并且，左、右侧耳聋患者聋耳的听力损失也没有显著差异，正常耳听力阈值的组间比较无明显显著差异。

2.2单样本T检验

为了方便描述，本论文中的“激活”都是指基于静息态功能磁共振数据的功能连接。

图1以BA 31L为种子点，三组共同的正“激活”(功能连接)区域为：PCC-1-1,PCC,BA 31R,BA 23L和BA23R。右耳聋组和正常对照组共同的正“激活”区域为：BA 29R,BA 29L,BA 30R和BA 30L。左耳聋组特有的正“激活”区域为：BA39L，LLP_1_1,LIPL。右耳聋组特有的正“激活”区域为：BA 19L，MPFC_1_ 1,MPFC。以BA 31R为种子点，三组共同的正“激活”区域为：PCC_1-1,BA 31L,BA 23L和BA 23R。右耳聋组和正常对照组共同的正“激活”区域为：BA 29R和BA 30R。左耳聋组和正常对照组共同的正“激活”区域为PCC。左耳聋组特有的正“激活”区域为：LIPL,RIPL和BA 39R。右耳聋组特有的正“激活”区域为BA 30L(图1)。可以看出，以背侧后扣带皮层(BA 31)为种子点的功能连接，在耳聋组有增多的连接区域。

图1　背侧后扣带皮层(BA 31)为种子点的功能连接单样本T检验(p<10-7,FDR矫正)结果。LIPL,左侧顶下小叶;LLP_1_1,左侧顶下小叶(-46,-70,36,MNI);MNI,Montrealneurological insti⁃tute;PCC_1_1,后扣带回(-6,-52,40,MNI)；MPFC_1_1,中额前皮层(0,48,-4,MNI)；19L,左侧视觉协同皮层；23L,左腹侧后扣带皮层；23R,右腹侧后扣带皮层；29L,左舌侧扣带皮层；

图2显示了以双侧顶下小叶为种子点的功能连接情况。以左侧顶下小叶为种子点，三组共同的正“激活”区域为：LSFG,LLP-1-1,BA 39L。左耳聋组和右耳聋组共同的正“激活”区域为：RIPL。右耳聋组和正常对照组共同的正“激活”区域为：BA 8L。左耳聋组特有的正“激活”区域为：PCC，PCC-1-1，BA 31L，BA 31R，,BA 8R。正常对照组特有的正“激活”区域为：BA 29L。以右侧顶下小叶为种子点，三组未发现共同的正“激活”区域为。左耳聋组和正常对照组共同的正“激活”区域为：BA 8R。左耳聋组和右耳聋组共同的正“激活”区域为：PLP-1-1。左耳聋组特有的正“激活”区域为：LIPL,BA 31R和BA 39R。可以看出，以顶下小叶为种子点的功能连接，在耳聋组有增多的连接区域，且以左耳聋组增多为主。tute;RLP_1_1,右侧顶下小叶(46,-70,36,MNI);PCC_1_1,后扣带回(-6,-52,40,MNI)；MPFC_1_1,中额前皮层(0,48,-4, MNI)；LSFG,左侧额上回。

图2　顶下小叶单样本T检验(p<10-7,FDR矫正)的功能连接结果。LIPL,左侧顶下小叶;RIPL,右侧顶下小叶;LLP_1_1,左侧顶下小叶(-46,-70,36,MNI);MNI,Montreal neurological insti⁃

图3显示了以后扣带回和中额前皮层为种子点的功能连接情况。以后扣带回（PCC）为种子点，三组共同的正“激活”区域为：BA 23L，BA 31L。左耳聋组和右耳聋组共同的正“激活”区域为：BA 31R。左耳聋组和正常对照组共同的正“激活”区域为：PCC-1-1。右耳聋组和正常对照组共同的正“激活”区域为：BA 23R。左耳聋组特有的正“激活”区域为：MPFC，BA 39L，LIPL，LLP_1_1,。正常对照组特有的正“激活”区域为：BA 29R。以中额前皮层（MPFC）为种子点，三组共同的正“激活”区域为：MPFC-1-1。左耳聋组和右耳聋组共同的正“激活”区域为：PCC，BA 31L。右耳聋组特有的正“激活”区域为：BA 8L，BA 31R，BA 23L，BA 23R。可以看出，以后扣带回为种子点的功能连接，在左耳聋组有较明显增多的连接区域；而以中额前皮层为种子点的功能连接，耳聋组均有增多的功能连接，右侧明显。

图3　后扣带回和中额前皮层单样本T检验(p<10-7,FDR矫正)的功能连接结果。LIPL,左侧顶下小叶;RIPL,右侧顶下小叶;LLP_1_1,左侧顶下小叶(-46,-70,36,MNI);MNI,Mon⁃treal neurological institute;RLP_1_1,右侧顶下小叶(46,-70, 36,MNI);PCC_1_1,后扣带回(-6,-52,40,MNI)；MPFC_1_1,中额前皮层(0,48,-4,MNI)；LSFG,左侧额上回。

2.3双样本T检验结果

图4结果显示：与正常对照组比较，左侧耳聋组增强的功能连接为：背侧后扣带皮层(BA 31)与左侧运动前区(BA 6L)；左侧顶下小叶与BA 43L，BA 27L和BA 4R；中额前皮层与BA 1L，BA 2 L，BA 3L，BA 4L，BA 5L，BA 6L，BA 3R，BA 4R，BA 5R和BA 46R；楔前叶与BA 6L，BA 3R和BA 4R(图4，A-E)。右侧耳聋组增强的功能连表现为中额前皮层与BA 5L和BA 5R(图4，F-G)。除此之外，左侧耳聋组同右耳聋组相比，也呈现了增强的功能连接，主要表现为右背侧后扣带皮层与BA 11L;左背侧后扣带皮层与BA 24L(图4，H)。我们的结果表明，耳聋组的默认网络揭示了增强的功能连接，左侧耳聋组呈现了更加明显的趋势。

图4　方差检验和posthoc T检验(p<0.01,没有矫正)的功能连接结果(利用CONN软件得到)。图中表示的是耳聋病人组和正常的控制组之间post hoc T检验的结果(p<0.01,没有矫正)。A-E是左耳聋组与控制组之间功能连接的差别.F-G是左耳聋组与右耳聋组之间功能连接的差别。H是右耳聋组与控制组之间功能连接的差别。白圈表示功能连接的种子点。红圈表示正的功能连接差别。线的宽度代表T值的大小。

3　讨论

感音神经性聋目前常用的诊断手段包括纯音测听、声导抗、听性脑干诱发电位、耳声发射检查等，但这些检查并不能说明感音神经性耳聋后高级中枢听觉系统的改变。近年来人们最常用的方法是听觉的任务功能性磁共振研究，它利用各种刺激诱导局部脑组织血氧水平依赖(blood oxygenation level depen⁃dent，BOLD)信号发生变化，间接反映神经元的活动。任务状态下fMRI可用于检测由某个特定任务激活的脑区的局部活动和各脑区之间的功能连接，评价认知等脑功能，对语言、记忆及感觉运动区等功能区的定位有很大价值。

但这种基于任务的fMRI的研究存在一些问题：①被试执行任务时的协同能力可能存在不一致；②任务环境下作为对照的静息状态以前几乎被一致地认为是一种稳定状态,在很多情况下作为基线。由此引发了一系列非任务态，即静息态的脑功能磁共振的研究。Raichle等[4]在PET和fMRI研究的基础上提出了DMN的概念，认为当大脑处于无任务的清醒静息状态时，脑部仍持续进行着功能活动，即大脑在静息时存在着一个有组织的网络，该网络与人脑对内外环境的监测、情绪的加工、自我内省、维持意识的觉知、情景记忆的提取等功能密切相关，默认网络在静息较为活跃，但在进行任务刺激时，其活动受到抑制。DMN涉及的脑区主要包括前额叶中部、后扣带回、楔前叶、颞叶、前扣带回、顶下小叶和海马等[4-6]。而Gusnard等[7]根据解剖位置的不同将DMN结构主要分成四个部分:①中后部脑皮层区(posteriormedial cortices):主要包括后扣带回、楔前叶、胼胝体压部,此区是人脑能量代谢最主要的区域之一,在静息态时进行高水平的信息处理,而进行有关任务活动时,功能有所减弱;此区主要与视觉空间的信息处理有关,同时后扣带回及楔前叶对内外环境的信息监测起重要作用,而后扣带回及胼胝体压部还涉及情感的加工；②侧后部脑皮层区(posterior lateral cort ic⁃es):主要包括Brodman分区中的双侧的顶下小叶( BA 39/BA 40)、颞叶(BA 22)及枕叶(BA 19)等,集中在大脑外侧裂和颞上沟的后端,可将此区分为背侧部及颞上沟后腹侧部,前者主要参与大脑对不熟悉或意外出现的物体的方位及运动方式的判断有关,后者则涉及对生物运动的分析；③前额叶腹内侧皮层(ventralmedialprefrontal cortex):此区涉及身体和外部环境的感觉信息传递,与边缘系统(杏仁核,腹侧纹状体)的功能密切相关,此区可将情感信息与来自内外环境的信息整合起来；④前额叶中背侧皮层(dorsalmedialprefrontal cortex):其激活常伴随前额叶腹内侧皮层的激活,但有时与之分开,主要参与监测和报告人的内心状态,例如自我思想的产生,计划性语言和情感功能等活动,对“白日梦”和个人未来的规划等有重要意义。相对于任务态的fMRI，静息状态的fMRI研究不需要设计繁琐的任务，不需要患者执行各种任务，是人脑在静息状态下功能网络的自发性的活动，因此对病理状态的大脑、不能配合患者的研究都将会有很好的应用前景。

本组研究分别以默认网络中的背侧后扣带皮层、顶下小叶、后扣带回和中额前皮层为种子点观察耳聋组默认网功能连接的变化，发现耳聋组默认网络功能连接的增强。这种变化不但表现为同默认网络内部区域的连接的增强，例如，背侧后扣带皮层同顶下小叶以及中额前皮层的连接。同时表现出同默认网络外部区域的连接的增强，如中额前皮层同左侧运动前区功能连接的增强。因而我们考虑长期的单侧听力损失，导致了大脑皮层的功能重组。除此之外，左侧耳聋组同右耳聋组相比，也呈现了更加明显的功能连接增强。这可能和听觉皮层的左侧半球优势有关，亦可能由于实验用MRI机型不同、右利手、个体差异较大及统计阈值设定等因素有关。观察正常对照组的静息状态默认网络的激活脑区与既往研究结果相似[4-6]，但连接脑区稍少，说明了特定的中枢神经解剖结构区存在一致的低频BOLD fMRI信号波动。以往研究发现，静息状态下，自发低频震荡的血氧水平依赖功能磁共振(blood oxygen⁃ation level—dependent functionalMRI，BOLD-fMRI)信号在默认模式网络的解剖上不连续的脑区间具有高度时间相关性，这种震荡信号同步反映了各个脑区的功能连接[8]，已被广泛应用于阿尔茨海默病、精神分裂症等精神疾病的研究中，且发现默认网络发生了不同程度的重组[9-11]。

本实验中耳聋组患者静息状态默认网络较正常人出现了“特有激活脑区”[4]，考虑耳聋组患者的默认网络可能发生了重组现象。季慧等人研究突发性感音神经聋患者的默认网络发现耳聋组患者其位于额叶前部的右侧额中回负激活[12],以往人和动物实验的研究都提示前额叶与工作记忆之间存在紧密的联系，而记忆的提取与右侧前额叶的激活有关[13-15]，因而考虑可能与突发性耳聋后患者往往伴随精神焦虑、记忆力减退症状有关。Uddin等[16]对网络同质性研究发现，默认网络尤其是楔前叶存在同质性下降，并认为就目前的研究来看，多动症可能与额叶一纹状体、小脑异常通路有关。DMN功能连接的改变引起了相关的注意缺陷、工作记忆障碍。以往的研究表明，默认网络可能从事与认知有关的活动，因此，耳聋组功能连接的变化，可能会影响患者认知功能，引起认知功能的下降。而左、右侧耳聋后默认网络的功能连接变化的差异，有可能使患者认知功能下降存在不同或差异，以往研究曾报道听力损失与认知功能下降密切相关，而具体的相关性则有待进一步研究。

1Zang Y，Jia F，Wang X，et a1.Functional organization of theprimary motor codex charaoterized by event—related fMRI duringmovement preparation and execution[J].Neurosci Lett,2003，337(2)：69-72．

2赵明霞，赵忠新，彭华，等．功能磁共振成像研究睡眠剥夺36小时对健康男性工作记忆的影响[J]．中华神经科杂志，2010，43 (10)：716-720．

3SchlSsserR,GesiefichT,KaufmannB,et a1.Altered effectiveconnectivi⁃ty during working memory performance in schizophrenia：a study withfMRl and structural equation modeling[j].Neureimage,2003,19 (3)：751-763．

4Raichle ME,Macleod AM,Snyder AZ,et al.A defaultmode of brain function[J].ProcNatlAcadSciUSA,2001,98(2):676-682.

5Damoiseaux JS,Rombouts S,Barkhof F,et al.Consistent rest⁃ing-satte networks across healthy subjects[J].ProcNatlAcadSci USA,2006,103(37):13848-13853.

6Greicius MD,KransnowB,ReissAL,et al.Functional connectivity in the resting brain:a network analysis of the defaultmode hypothesis [J].ProcNatlAcadSciUSA,2003,100(1):253-258.

7Gusnard DA,Raichle ME.Search ing for a baseline:functionalimag⁃ing and the resting human brain[J].Nat Rev Neurosci,2001,2(10): 685-694.

8Fox MD,Raichle ME.Spontaneous fluctuations in brain activity ob⁃served with functionaimagnetiresonanecimaging[J].Nat RevNeuresci, 2007,8(9)：700-711．

9He Y，Wang L，Zang Y，ela1.Regional coherence changes in the early stages 0f Alzheimer’s disease：a combined structural and rest⁃ing-state functionalMRIstudy[J].Neuroimage,2007,35(2)：488-500

10张增强,周波，安宁豫，等．静息态功能磁共振成像观察阿尔茨海默病患者大脑自发活动特点.中华神经科杂志，2012，45(5)：297-301．

11 Garrity AG,Pearlsun GD,McKieman K,ela1.Aberrant“defaultmode”functional connectivity in schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2007, 164(7)：1123．

12季慧，黄志纯，杨明，等．.单侧突发性感音神经性耳聋患者静息状态默认网络的变化[J].江苏医药，2012，38（19）：2246-2248．

13D′Esposito M,Postle BR,Rypma B.Prefrontal cortical contributions toworkingmemory:evidence from eventrelated fMRIstudies[J]．Exp Brain Res,2000,133(1):3-11.

14Otten LJ,RuggMD.Task-dependency of the neural correlates of epi⁃sodicencoding as measured by fMRI[J].Cereb Cortex,2001,11(12): 1150-1160.

15冯源，陈宇辰，刘斌，等.单侧感音神经性耳聋患者低频振幅功能磁共振研究.中华耳科学杂志，2014，12(2)：224-227．

16Uddin LQ，Kelly AMC，Biswal BB，eta1.A Network homogeneity re⁃veals decreased integrity of default-mode network inADHD[J].JNeu⁃rosciMethods,2008,169(1)：249—254.

A resting-state functionalMRIstudy on defaultmode network in patients w ith long-term unilateralsensorineuralhearing loss

ZHUXin1，HUANGZhichun1，ZHANGPingping1，LIUBin2，ZHANGGuangyu2
1.DepartmentofOtolaryngology,Affiliated ZhongDa Hospitalof SoutheastUniversity,Nanjing 210009
2.DepartmentofRadiology,Affiliated ZhongDa Hospitalof SoutheastUniversity,Nanjing 210009
Corresponding author:ZHUXin Email:Zhuxin-2003@163.com

Objective To study activity differences of the Default Mode Network between patients with long-term unilateral sensorineural hearing loss and normal individuals.Methods Resting-state fMRⅠscanning wasperformed in 34 patientsw ith long-term unilateralsensorineuralhearing loss(leftside=17 and rightside= 17)and in 17 normalhearing subjects,w ithmatched age,genderand levelof education.The functional connection diagram based on seed points of various brain regions in the DefaultMode Network was acquired by processing obtained fMRⅠdata,and compared w ithin and between the patientand normal controlgroups.Results Compared w ith the controlsubjects,patientsw ith long-term unilateralsensorineuralhearing loss(USNHL)presented increased functional connectivity in the defaultmode network,w ithmore significant changes observed in the left USNHL group.Conclusion The defaultmode network in the patientsw ith long-term unilateral sensorineural hearing loss shows enhanced functional connectivity,implying functional reorganization in the cortex in response to hearing loss.

unilateral sensorineuralhearingloss;DefaultMode Network;resting-state;Functionalmagnetic resonance

R764.431

A

1672-2922（2015）03-511-05

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.029

朱新，主治医师，医学硕士，研究方向：耳科学基础研究

朱新，E-mail:zhuxin-2003@163.com

2014-6-6 审核人：翟所强)