CHARGE综合征与听力相关分析

张丰珍张杰陈敏张亚梅刘世琳倪鑫

首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科

北京市儿童耳鼻咽喉头颈外科重点实验室

CHARGE综合征与听力相关分析

张丰珍张杰陈敏张亚梅刘世琳倪鑫*

首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科

北京市儿童耳鼻咽喉头颈外科重点实验室

目的探讨CHARGE综合征的临床特点、听力学特征及人工耳蜗植入疗效。方法通过对我科收治的CHARGE综合征的患儿临床资料收集，结合相关文献分析其临床特征及耳部解剖特点、听力学特点，探讨其人工耳蜗植入的价值及要点。结果两例患儿临床上诊断CHARGE综合征基本明确，均有不同程度的耳部畸形及听力障碍，病例一因其他一些严重的功能障碍于生后5个月时死亡；病例二经过后期的充分及时的治疗，恢复良好，随访听力1年，言语发育良好。结论CHARGE综合征的诊断基于临床表现，对于合并重度耳聋的患儿，在全身状况允许的情况下进行人工耳蜗植入是听力康复的最佳选择。

CHARGE综合征；后鼻孔闭锁；感音神经性耳聋；人工耳蜗植入

CHARGE综合征是一种常染色体显性遗传（Au⁃tosomalDominant）模式的先天缺陷，是导致先天性失明及耳聋的主要病因，新生儿发病率为1/ 8500-12000[1]。由Hall[2]于1979年首次描述，1981年Pagon[3]再次报告并提出以疾病的英文字头首字母命名本病。包括：眼部缺损(Coloboma)、先天性心脏病(Heartdisease)、后鼻孔闭锁(Atresia choanae）、生长发育迟滞(Retarded growth)、生殖器发育不全(Genitalhy⁃poplasia)以及耳部畸形或耳聋等。由8号染色体上的CHD7基因（编码一种依赖于ATP的染色质重塑蛋白）缺陷引起[4]。此类病例国内报道极少。本文报道2例，结合文献回顾以提高我们对该病的认识，并分析此类综合征对听力的相关影响。并了解人工耳蜗植入术后的疗效。

1　病例一

患儿，女，27d，主因“呼吸困难27天，咳嗽、呛奶3天”于2012年8月14日入院。患儿生后即出现气促、呼吸困难于外院行气管插管及NCPAP呼吸机辅助治疗，但撤机困难，并间断出现面色青紫、皮肤发绀（于熟睡、进奶时多见）。入院前3天患儿出现咳嗽，呛奶，呼吸困难加重，遂来我院。患儿系孕5产1,孕37周，剖宫产。否认有先天性遗传代谢病家族史。患儿出生时体重2.9kg，Apgar评分不详。入院后查体：神清，精神反应欠佳；面色略苍白；呼吸急促，可见明显吸气性三凹征；周身皮肤发绀；哭闹时右侧鼻唇沟变浅、额纹消失、眼裂不能闭合、口角向左下方偏斜（图1a）；双侧耳位低，右侧耳廓对耳轮皱褶，双侧外耳道正常存在（图1b）；心前区可闻及III-IV级连续性杂音。辅助检查：纤维鼻咽镜提示双侧后鼻孔闭锁；鼻窦CT提示双侧后鼻孔膜性闭锁（图1c）；心脏彩超提示先天性心脏病：动脉导管未闭，肺动脉高压，卵圆孔未闭；听力筛查双耳DPOAE及AABR均未通过；眼底见双侧视盘欠清，未见明显脉络膜缺损。患儿于入院后第4天行双侧后鼻孔成形术，术后植入U型硅胶支撑管，患儿呼吸平稳，带管呼吸通畅（图1d）。术后5个月电话随访，家长诉患儿生长发育迟缓（5月龄不能抬头，不能翻身），体重不增（5月龄体重3.3kg），反复的呛奶，误吸，导致重症肺炎，呼吸衰竭，心功能不全等最终抢救无效死亡。

图1　:a.面瘫表现；b.耳部畸形右耳廓对耳轮皱褶；c.鼻骨CT提示双侧后鼻孔膜性闭锁，白色箭头所示；d.双侧后鼻孔成形术后第一天患儿情况

2　病例二

患儿，男，2岁6月，主因“对声音反应差2年”于2014年4月8日入院。患儿生后即发现对声音反应差，对大声音无明显反应，至今不会说话。患儿系G2P2，足月剖腹产，出生体重6.25kg，否认缺氧窒息史；否认有先天性遗传代谢病家族史。否认双耳流脓、流水病史。自幼体力发育较正常儿童落后，2岁时会走，1岁时因动脉导管未闭外院行手术治疗。1月前鼻窦CT怀疑后鼻孔闭锁。入院后查体：H：40cm，W：10kg；神情，精神反应好，呼吸尚平稳，双耳廓无畸形，外耳道畅，鼓膜大致正常，右侧鼻腔可见白粘涕。辅助检查：颞部CT（图2a、图2b）提示左侧中耳乳突炎，双乳突呈硬化型，双侧前庭及水平半规管发育不良，左侧内听道狭窄，双乳突内可见粗大血管沟，考虑局部血管畸形。ABR提示双耳95dBnHL短声刺激未引出反应波形。ASSR提示：双耳均未引出反应。DPOAE：双耳均未通过，CM（未引出）。鼻窦CT重建提示右侧后鼻孔狭窄合并膜性闭锁（图2c），右侧鼻腔增宽。患儿于入院后第2天行右侧人工耳蜗植入术、右鼻腔探查术，右侧鼻腔为不全闭锁，改二期手术；术后患儿出现周围性面瘫，哭闹时右侧鼻唇沟较左侧变浅，右眼裂变小，额纹消失，闭目露白，口角向左偏。患儿于术后1月开机调试，lit⁃tlEARS基线评分为9，术后4月患儿面瘫恢复，术后6月littlEARS评分为14，术后1年随访听力，言语发育良好，会说简单的单词。

图2　：a.左侧内听道狭窄，白色标线显示，b.双侧前庭、半规管发育不良；c.右侧后鼻孔膜性闭锁，白色箭头标注

3　讨论

CHARGE综合征是一种典型的先天性多发器官畸形疾病，诊断主要基于临床表现，包括主要和次要表现，其中主要表现包括：眼部缺陷如虹膜缺损、眼部畸形等；后鼻孔闭锁或狭窄；颅神经病变包括第Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ/Ⅹ对颅神经异常；耳部畸形。次要表现包括：心脏缺损，可以是任何类型，如法洛四联症；唇、腭裂；食道闭锁或瘘；肾脏异常如缺失、错位等；生殖器异常如隐睾，子宫缺如，缺乏青春期等，生长迟滞、生长激素缺乏症；自闭症等。临床诊断需要3种或3种以上的主要诊断，或者1种主要诊断联合至少2种的次要诊断[5-6]。本文报道的2例患儿临床上诊断CHARGE综合征基本明确。

3.1耳部形态学及影像学特征

本病患儿常常以后鼻孔闭锁导致的气道梗阻或者是传导性/神经性听力障碍被耳鼻咽喉科的临床医师首先诊断。听力损害是该综合征的重要末尾缩写字母，包括外耳、中耳、内耳畸形及听力障碍。外耳畸形比较经典的就是耳廓由于缺乏软骨的连接及神经支配而出现的典型的杯状耳及皱褶剪断样耳。1986年Davenport等[7]人深入分析CHARGE综合征患儿的耳廓畸形。主要包括耳廓的短、宽，对耳轮内皱褶、杯形及三角形耳。此外还有螺旋褶皱剪断、耳轮/耳屏的反向连接等。本研究中病例一患儿表现为典型的皱褶剪断样耳畸形。中耳和内耳受累目前也已通过临床检查、听力学评价、放射检查、手术观察及组织学检查被证实。包括听小骨的缺失及发育不良、耳蜗转数减少（Mondini畸形）、半规管缺失等。同时也包括颅神经尤其是嗅神经、前庭神经和面神经及听神经的畸形。

高分辨颞骨CT及内听道核磁是诊断内、中耳及神经畸形的重要手段。CHARGE综合征的患儿嗅神经影像学检查常常表现为嗅神经、嗅球的发育不良或低度增生，MRI是推荐的检查[8]。Amiel[9]研究发现，CHARGE综合征患儿的常见内耳畸形为半规管不发育，卵圆窗闭锁，耳蜗发育不良。如果合并有内听道的狭窄（直径小于3mm），应注意耳蜗神经的发育不良。Bamiou[10]报告了6例内听道狭窄的患者中5例合并有耳蜗神经的发育不良。本研究中病例二颞骨CT可见患儿双侧半规管发育不良，耳蜗畸形，左侧内听道狭窄（直径2mm）推断左侧蜗神经可能发育不良。一项研究[11]对CHARGE综合征的感音神经性耳聋的患儿进行的内听道核磁检查显示，13/14耳均有耳蜗神经的缺失。

3.2听力学特点

80%的本病患儿有不同程度的听力障碍，听力损失包括轻到重度的传导性、感音神经性或混合性听力障碍。并且有大于3/4的患儿有不同程度的感音神经性耳聋，大约有50%的患儿耳聋为双侧。全面的听力学评估，包括行为测听、耳声发射（OAE）、听性脑干反应（ABR）、声导抗等。

Bruce[12]对21例CHARGE综合征患儿的临床研究发现，19%（4/21）的患儿听力大致正常，4例传导性听力障碍（1例轻度，3例中度），10例患儿表现为中到极重度感音神经性听力障碍（2例中度，8例重度以上），3例中度混合性听力障碍。并且该研究也发现，与行为测听相比，ABR对小年龄测试更佳，ABR测试的平均年龄在3.8月，行为测听为24.7月，差异有明显的统计学意义。本研究中的病例一患儿新生儿期双耳DPOAE及AABR均未通过，后期由于个体因素未进行进一步的听力检查。病例二患儿听力表现为极重度感音神经性耳聋，考虑与多发内耳畸形相关。不同程度的言语功能障碍，从而限制了患儿的沟通及交流[13]。新生儿期的听力筛查可以早期检测并且早期的干预。

3.3治疗要点

由于其合并其他的功能障碍，如精神、智力发育迟缓，视力损害以及其他的严重畸形等，对于该病听力障碍的治疗是复杂的。但是部分外科手术治疗能改善患儿的听力损伤，尤其是人工耳蜗植入术。由于其多发的解剖结构的异常及面神经的畸形使得人工耳蜗植入的外科治疗具有挑战性。目前大量的临床试验显示人工耳蜗植入对于CHARGE综合征的患儿后期的听力及言语的提高有显著的疗效[14-15]。尤其是患儿在12个月龄言语功能发育之前行人工耳蜗植入，后期可获得较好的效果[16]。

高分辨颞骨CT及MRI是术前评估的重要部分。对于术前一侧内听道狭窄的患儿，耳蜗植入手术的时候要考虑另一侧的耳蜗植入，如果双侧均有狭窄，那么可以选择听觉脑干植入干预。结合病例二，术前颞骨CT提示有左侧内听道狭窄，不除外左侧蜗神经的发育不良及缺失，那么最后我们手术选择右侧植入。同时术中因患儿的多发畸形可能会使解剖标志不清，使得手术具有危险性。尤其是面神经损伤的风险。一些学者[17-18]认为乳突-面神经隐窝径路（mastoidectomy and posterior tympanotomy ap⁃proach,MPTA）或者外耳道后上径路(suprameatalap⁃proach,SMA)相比后者术中由于面神经一直处于砧骨体的保护下损伤的几率小，尤其是对于神经走形异常的患儿。本研究中的病例二患儿采用MPTA术式，术后患儿出现面瘫，考虑与患儿畸形严重有关。因此术前应有详细的评估及手术策划，术中可以使用手术导航及面神经监测仪等来减少损伤的发生。对于术后言语恢复的影响因素而言，生长发育迟缓及自闭症是其重要的危险因素[19-21]。Johansson[22]发现56%的CHARGE综合征患儿有不同程度的自我为中心的自闭症疾病。因此术前的评估及术后的训练尤为重要。

该病发病率低，国内报道少，结合2例患儿提高了我们对CHARGE综合征疾病的认识，临床上对于此类多发畸形不能漏诊、误诊，做好全面的评估。对于新生儿期先天性后鼻孔闭锁及外耳畸形的患儿，我们一定要完善相关检查除外CHARGE综合征，进行早期的干预，迟发的治疗会延误患儿生长发育甚至危及生命。新生儿期做好听力筛查，早期发现早期干预，对于重度感音神经性耳聋的患儿在儿童言语功能发育最佳时机之前行耳蜗植入手术，使得患儿听力、言语的沟通及交流不受障碍，提高患儿的生活质量。同时要做好充分术前评估、详细的手术策划及术后训练。但是对于智力发育落后、自闭的患儿术前做好评估，适当降低患儿家长的期望值。

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CHARGE Syndrome and Hearing Loss

ZHANGFengzhen,ZHANGJie,CHENMin,ZHANGYamei,LIUShilin,NIXin*
DepartmentofOtorhinolaryngology,Head and Neck Surgery,Beijing Children’sHospital,Beijing Key Laboratory for Pediatric DiseasesofOtolaryngology,CapitalMedicalUniversity
Corresponding author:NIXin Email:nixin@bch.com.cn

Objective To investigate clinicaland audiological featuresof CHARGE syndromeand efficacy of cochlear implant.Methods Clinicaldataof 2 childrenw ith CHARGE syndrome seen in our department, including clinicaland audiological features,wereanalyzed in reference to relevant literatures.The value of cochlear implantas treatmentand related key pointswere discussed.Results Both children showed varying degrees of earmalformations and hearing disorders.One child died fivemonths after birth from unrelated serious conditions,while the other recovered well after fulland timely treatment,w ith good speech development in the follow ing year.Conclusion Diagnosis of CHARGE syndrome is primarily based on clinicalmanifestations.Cochlear implants is the bestoption forpatientsw ith severe sensorineuralhearing loss.

CHARGE syndrome;Choanae atresia;Sensorineuraldeafness;Cochlear implantation

R762.5

A

1672-2922（2015）03-450-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.015

张丰珍，医师，硕士研究生学历，专业方向：儿童耳鼻咽喉专业

倪鑫，Email：nixin@bch.com.cn

2015-9-8)