哺乳动物丙二酰CoA的调控与功能

胡 洪，闻爱友，白 晰，戴四发*，王立克，华金玲

(1.安徽科技学院 动物科学学院，安徽 凤阳 233100;2.南京农业大学 动物科技学院，江苏 南京 210000）

丙二酰CoA(Malonyl－CoA)是机体脂肪酸生物合成的必需物，由乙酰CoA、碳酸氢盐和ATP在乙酰CoA羧化酶(acetyl－CoA carboxylase，ACC)作用下羧化生成，而降解和利用过程则被丙二酰CoA脱羧酶(malonyl－CoA decarboxylase，MCD)所催化。早期研究认为丙二酰CoA只是脂肪酸合成的中间产物，但随着生物技术的不断发展，生物学家逐渐认识到它具有重要的生物学功能。一方面，丙二酰CoA在脂肪酸生物合成过程中作为二碳单位供体，促进脂肪酶催化生成长链脂肪酸;另一方面，丙二酰CoA可抑制脂肪酸氧化和生酮过程。近年来，研究发现丙二酰CoA作为快速能量感知与信号转导因子，调控β细胞基础胰岛素分泌水平、组织脂肪沉积速度、采食量和机体能力代谢等[1－2]。本文主要综述哺乳动物机体内丙二酰CoA的代谢、调控、功能及其作用机制。

1 丙二酰CoA的代谢

丙二酰CoA主要分布在哺乳动物细胞的细胞质、线粒体、过氧化物酶体及内质网膜中，对细胞脂肪合成与分解代谢有重要调节作用[2]。近年研究表明机体内丙二酰CoA主要有三种代谢途径:(1)在生脂组织如肝脏、脂肪及乳腺中，丙二酰CoA在脂肪酸合成酶的作用下进行脂肪酸的从头合成;(2)在内质网中丙二酰CoA对某些长链脂肪酸(如中枢神经系统中的C22和C24脂肪酸)的延长有重要作用;(3)MCD的催化下生成乙酰CoA。

2 丙二酰CoA的调控

细胞中丙二酰CoA的含量由ACC和MCD共同调控，其中ACC促进其合成，反之MCD促进其分解。其反应过程如下:

ACC与MCD的相对活性不仅对细胞内丙二酰CoA水平有重要作用，而且也会导致其在体内快速周转代谢。有研究表明通过NaHCO3灌注大鼠肝脏和心脏研究丙二酰CoA的周转速度，其半衰期分别是20s和1.25 min左右[3]。此外，丙二酰CoA的周转速度还与细胞中自身浓度有关。

2.1 ACC对丙二酰CoA的调控

ACC含有两种亚型:ACC－α(也称作ACC－1与ACC265)和ACC－β(也称作ACC－2与ACC280)。ACC－α在脂肪生成组织如白色脂肪组织、肝脏和乳腺中含量丰富，同时存在于心脏和胰岛中，其在脂肪合成过程中起重要作用[4－5];而ACC－β主要分布在骨骼肌和心脏中，在棕色脂肪组织、胰岛和乳腺中也有发现，它主要功能是催化生成丙二酰CoA，抑制肉毒碱脂酰转移酶(CPT1)活性，进而调控脂肪酸的β－氧化[6]。敲除ACC－β基因的动物会提高丙二酰CoA水平，加强肝脏和肌肉的β－氧化作用，从而出现消瘦和贪食的症状。研究表明ACC－β能显著降低肌肉和心脏中丙二酰CoA的含量，但对肝脏中丙二酰CoA水平没有影响[7]。ACC－β能够调控CPT－1－丙二酰CoA结合位点附近的丙二酰CoA水平，进一步调节脂肪酸的β－氧化，其机制是ACC－β N末端比ACC－α多了140个左右氨基酸序列，而这个基序能与线粒体外膜结合从而阻止丙二酰CoA的结合[7]。

别构效应和蛋白质磷酸化能明显调节ACC－α和ACC－β的活性[8－10]。丙二酰CoA和长链脂酰CoA是该酶的别构抑制剂，而柠檬酸是其别构激活剂。禁食或糖尿病状态，丙二酰CoA和乙酰CoA竞争与ACC结合从而抑制其活性，而柠檬酸的主要功能是阻止脂酰CoA与ACC结合激活其活性。蛋白质磷酸化也能显著改变ACC活性。活体内试验表明，蛋白激酶A(PKA)及AMPK能通过蛋白磷酸化使ACC－α失活，但AMPK起主要作用，大概占80－90%。ACC－β含有多个磷酸化位点(几乎全部位于N－末端)，主要影响ACC与线粒体外膜的结合。此外，营养和激素对ACC基因的表达也有影响。禁食和糖尿病状态下能明显降低脂肪组织ACC基因表达的影响，对肌肉中ACC基因的表达没有显著影响[11－12]。

综上所述，ACC的活性与细胞内丙二酰CoA浓度直接相关，调控ACC活性的因子如长链脂酰CoA及柠檬酸的别构效应，PKA和AMPK的蛋白质磷酸化等都能直接影响细胞内丙二酰CoA的浓度，进而影响机体内脂肪代谢。

2.2 MCD在细胞中的分布及其对丙二酰CoA的调控

MCD缺乏会导致丙二酸尿症、心肌症，低血糖以及智力发展迟缓等。大鼠体内MCD mRNA主要在肝脏、心和脂肪组织中表达，而人体内心和骨骼肌中表达最高，在其他组织如肝、肾及胰腺也有所表达[13－14]。早期研究认为MCD只存在于线粒体基质中，但随着分离技术的发展，在肝脏细胞过氧化物酶体和细胞质中也发现了MCD，因此证实细胞中MCD也广泛参与机体内丙二酰CoA的调控[15－16]。

大鼠MCD开放阅读框包括与线粒体结合的N末端及与过氧化物酶体结合的C末端基序(Ser－Lys－Leu)。在大鼠组织或H9c2细胞过分表达的MCD蛋白包括细胞质长型(54.7 kDa)和线粒体短型(50.7 kDa)，而过氧化物酶体中的MCD介于48－49 kDa之间。目前MCD调控的研究还处于初步阶段，主要围绕生理状况及蛋白质磷酸化对MCD的效应展开，但是对很多调控机制还不清楚，特别是蛋白质磷酸化方面，如AMPK能增强骨骼肌Ⅱa型MCD活性，而对islet细胞系MCD无影响，其主要原因是MCD的测定方法还没有标准化，不同测定方法会带来完全相反的结果[17]。因此以后有必要加强MCD测定技术和调控因子方面的研究。

MCD负调控细胞内丙二酰CoA的浓度，影响MCD活性的因子如AMPK、磷酸化效应等也能调节丙二酰CoA的水平。

3 丙二酰CoA的功能

丙二酰CoA对内分泌、激素分泌及采食量的调控等有重要作用，逐渐成为近年来营养学的研究热点，而这些功能都是以其对脂肪代谢的调控为基础。

3.1 丙二酰CoA对脂肪代谢的调控

长链脂肪酸不能直接进入线粒体进行β－氧化，而需要借助于肉毒碱脂酰转移酶系统转入线粒体内。肉毒碱脂酰转移酶系统主要包含两种不同的酶:肉毒碱脂酰转移酶1(CPT1)和肉毒碱脂酰转移酶2(CPT2)。其中，CPT1催化反应如下:

脂酰辅酶A+L-肉毒→脂酰肉毒碱+辅酶 A

CPT1在哺乳动物中有三种亚型:肝型(L－CPT1)、脑型(B－CPT1)和肌肉型(M －CPT1)[18－19]。LCPT1主要分布在肝脏、肾脏、脾脏、肺、胰脏、小肠中。M－CPT 1主要在心脏、肌肉、睾丸和脂肪组织中表达。B－CPT1主要分布于脑中，在卵巢、睾丸、小肠和结肠中也有少量表达。CPT1含有两个暴露在线粒体外膜面的重要位点，一个为催化位点，另一个是丙二酰CoA结合位点。M－CPT1和L－CPT1的N端均存在124个氨基酸的保守序列，该序列包含一段引导序列，由跨越外膜/终止转运疏水功能域序列和内膜间隙导向序列组成[2]。跨越外膜/终止转运疏水功能域序列是两个20～30个氨基酸组成的结构域，而内膜间隙导向序列的功能是有利于该蛋白在线粒体外膜的嵌入[20]。

丙二酰CoA主要经过两种途径对CPT 1进行调控:1)、通过其浓度的变化来短期或急性的调节CPT1的活性;2)、通过CPT1对丙二酰CoA的敏感性进行调控。

自McGarry等(1978)研究发现由肝脏合成的丙二酰CoA通过改变CPT1活性对脂肪酸β－氧化进行调控以来，大量研究表明在生理或病理条件下，长链脂肪酸的氧化均与细胞内丙二酰CoA的浓度有关[21]。组织中丙二酰CoA水平与脂肪酸氧化速率的负相关关系不仅存在于脂肪代谢旺盛的组织如脂肪和肝脏中，也存在于如骨骼肌、心脏等缺乏脂肪酸从头合成的组织中[22]。研究发现，在禁食、运动、胰高血糖素作用、胰岛素作用及去神经支配时，丙二酰CoA通过浓度变化改变CPT1活性，进一步导致骨骼肌中脂肪酸氧化速率改变[5，13，23－24]。

除了上述调控途径，丙二酰CoA还通过CPT1对其敏感性的变化进行调节作用(长期控制)。糖尿病或饥饿状态下，肝脏组织脂肪酸氧化加强，CPT1活性升高，丙二酰CoA与增多的长链脂酰CoA竞争与CPT1结合，进而降低丙二酰CoA对CPT1的抑制作用[25－26]。目前只在肝细胞线粒体中发现CPT1对丙二酰CoA敏感性的调控，而在骨骼肌和心脏线粒体上敏感性变化的现象较少[16]，从而说明饥饿时CPT1与其敏感性的变化对肝生酮反应有重要作用。此外CPT1对丙二酰CoA敏感性降低的作用机理还知之甚少，但许多研究发现它随线粒体膜脂质环境的改变而变化。当大鼠肝线粒体肿胀，抽提外膜去除脂肪时，丙二酰CoA对CPT1的抑制作用加强，并且这种效应与磷脂酰甘油醇和心磷脂的抽提类似，而线粒体外膜其他非主要的脂质成分，如磷脂酸乙醇胺和卵磷脂则没有这种效应。而将心磷脂加入到从禁食大鼠分离得到的肿胀线粒体内，能部分恢复CPT1对丙二酰CoA的敏感性。心磷脂是线粒体外膜的次要成分，但在线粒体外膜胞液侧的含量却十分丰富，这说明它可能是CPT1发挥作用所需特异膜环境的重要组分[27]。

3.2 禁食或糖尿病条件下丙二酰CoA对肝生酮作用的调控

禁食或胰岛素介导的糖尿病时，肝脏细胞丙二酰CoA的浓度及CPT1A对其的敏感性降低，脂肪代谢从脂肪酸的从头合成转为β－氧化，促进肝脏的生酮作用。研究表明上述情况下，丙二酰CoA水平仅是正常的一半，重新饲喂后，丙二酰CoA恢复到正常两倍，其机制是禁食或糖尿病情况下，胰高血糖素和长链脂肪酸水平升高，胰岛素浓度降低，导致ACC活性降低及MCD活性升高，进而降低细胞内丙二酰CoA浓度，促进肝脏脂肪酸的β－氧化和生酮作用[2，16，28]。丙二酰CoA对肝脏生酮作用调控的另外一种途径是调节CPT1A对其的敏感性，其可能的原因是禁食或糖尿病可以改变肝脏线粒体膜脂质的流动性。然而肝外组织线粒体CPT1A对丙二酰CoA可逆的脱敏反应还未证实，如禁食时，大鼠脑组织CPT1A对丙二酰CoA的敏感性没有显著影响[16，25]。关于CPT1A对丙二酰CoA敏感性变化的机制还未完全清楚，有待进一步研究。

3.3 丙二酰CoA对胰岛素分泌的调控

目前人们提出丙二酰CoA是胰岛素分泌的信号分子的假说，其中心是糖代谢增加丙二酰CoA的水平，抑制CPT1A的活性，引起长链脂酰CoA浓度的升高，进而依次影响胰岛素的分泌。但目前并未证实上述假说。

3.4 丙二酰CoA对采食量的调控及其机制

采食量和能量的摄入与中枢神经系统中的脂肪酸代谢有关。Schwartz等研究表明:中枢神经系统调控能量代谢，特别是下丘脑群核(如脑桥腹侧、下丘脑群核、伏核以及其它孤束核)调节能量代谢的稳定，其对进入的神经元信号和外周激素具有应答作用，进而产生信号改变摄食行为和能量的摄入[29]。也有研究指出内分泌分子如胰岛素、瘦素、CCK、ghrelin和obestatin等能直接作用于大脑产生相应的神经信号，并且在高级脑中枢和下丘脑中进行整合，最终调节采食量[30]。

生物化学、营养学和药理学的证据表明，脂肪酸代谢的中间物——丙二酰CoA是采食量的调控因子之一，其机制主要是通过改变减食欲和促食欲神经肽的表达来调节采食量及能量消耗[30－31]。

3.4.1 丙二酰CoA对采食量的调控 下丘脑中丙二酰CoA负调控动物采食量。丙二酰CoA对采食量的调节是研究FAS抑制剂(如浅蓝菌素和C75)时偶然发现的，该抑制剂提高下丘脑中丙二酰CoA水平，降低采食量，并增加能量消耗，最后引起体重减轻[31]。Kashiwaya等研究报道，大鼠日粮添加酮酯(ketone ester)，下丘脑中丙二酰CoA的水平显著降低，从而抑制了大鼠采食量[32]。

相反，MCD过量表达时，显著降低下丘脑丙二酰CoA的浓度，从而促进动物采食量。Hu等研究说明将Ad－cMCD表达载体直接注射入鼠下丘脑前侧来降低其丙二酰CoA的水平，对照组注射Ad－LacZ，结果注射后3 d，下丘脑前侧检测到β－半乳糖，而且显著在arcurate核周围表达，而该区域含的神经元主要参与摄食行为的调节:并且试验组出现采食量和体重的提高，这种现象持续了12 d;当实验组和对照组(Ad－LacZ)鼠脑室注射C75，则采食量显著降低，从而说明Ad－cMCD与C75对采食量的调控完全相反[33]。

3.4.2 丙二酰CoA对采食量的调控机制假说 丙二酰CoA对采食量的调控机制假说是其通过在下丘脑中的浓度变化来调控促食欲神经肽和厌食神经肽的释放:丙二酰CoA水平的升高活化弓状核中的神经元，从而正调控减食欲神经肽CART、POMC和抑制促食欲神经肽AgRP、NPY的释放[34]。研究表明与正常饲养鼠相比，绝食鼠下丘脑的减食欲神经肽CART、POMC显著降低，而促食欲神经肽AgRP、NPY的表达量提高了2倍[35]。Sucajtys－Szulc等在限饲试验研究中指出，丙二酰CoA促进下丘脑减食欲神经肽CART和POMC的表达，而显著抑制促食欲神经肽AgRP和NPY[36]。

近年来研究表明，丙二酰CoA调控的靶分子是B－CPT1，其主要功能是在下丘脑神经元(表达减食欲神经肽和促食欲神经肽)中传递丙二酰CoA信号，从而调节外周能量消耗和采食量[18－19]。B－CPT1与M－CPT1和L－CPT1氨基酸序列同源性分别为66%和70%[18－19]。虽然丙二酰CoA能与这三种肉毒碱脂酰转移酶结合，但是只有L－CPT1与M－CPT1能催化脂酰CoA生成脂酰肉毒碱转移至线粒体中，从而说明B－CPT1具有特别的活化机制和功能。研究表明下丘脑中B－CPT1的表达量与采食量成正相关关系，而L－CPT1与M－CPT1却没这种现象。Wolfgang等在对B－CPT1敲除鼠的研究中发现基因敲除鼠采食量明显低于野生型鼠，进而导致其体重降低[37]。虽然已经发现丙二酰CoA通过B－CPT1对摄食行为和能量利用进行调控，但是具体机制还有待进一步研究。

3.5 其他

丙二酰CoA也参于调控心脏和骨骼肌中脂肪酸的氧化供能。骨骼肌中当肌肉收缩时，激活AMPK，磷酸化ACC，从而降低丙二酰CoA的浓度，促进脂肪酸氧化功供能;而心脏所需能量主要来源于脂肪酸的氧化(50% ～80%)，因此丙二酰CoA对脂肪酸代谢的调控对心脏有着重要作用，其中丙二酰CoA的调控主要与AMPK、ACC和MCD的活性有关。

4 总结与展望

综上所述，丙二酰CoA主要存在于线粒体，过氧化物酶体和细胞质中。它在组织中的浓度由ACC、MCD和体内营养状况决定。同时表明丙二酰CoA通过对CPTs的调节来调控脂肪酸的代谢，当丙二酰CoA浓度降低时，促进脂肪酸的分解代谢;当其水平升高时，有利于脂肪酸的合成代谢，丙二酰CoA对内分泌、激素分泌及采食量的调控均是以其对脂肪酸代谢的调控为基础。虽然丙二酰CoA对脂肪代谢有着重要作用，但是由于研究时间较短，还有许多基础研究如丙二酰CoA在细胞内各细胞器中的分布情况、丙二酰CoA调控采食量的通路机制等仍需要进一步深入。

[1]Xu P，Ranganathan S，Fowler Z L，et al.Genome－scale metabolic network modeling results in minimal interventions that cooperatively force carbon flux towards malonyl－CoA[J].Metab Eng，2011，13(5):578 －587.

[2]Saggerson D.Malonyl－CoA，a key signaling molecule in mammalian cells[J].Annu Rev Biochem，2008，28:253－272.

[3]Reszko A E，Kasumov T，Comte B，et al.Assay of the concentration and 13C －isotopic enrichment of malonyl－coenzyme A by gas chromatography－mass spectrometry[J].Anal Biochem，2001，(298):69－75.

[4]Yang X，Zhuang J，Rao K，et al.Effect of early feed restriction on hepatic lipid metabolism and expression of lipogenic genes in broiler chickens[J].Res Vet Sci，2010，89(3):438 －444.

[5]López M，Varela L，Vázquez M J，et al.Hypothalamic AMPK and fatty acid metabolism mediate thyroid regulation of energy balance[J].Nat Med，2010，16(9):1001－1008.

[6]Kolwicz S C，Olson D P，Marney L C，et al.Cardiac－specific deletion of acetyl CoA carboxylase 2 prevents metabolic remodeling during pressure－overload hypertrophy[J].Circulation research，2012，111(6):728－738.

[7]Abu－Elheiga L，Wu H，Gu Z，et al.Acetyl－CoA carboxylase 2－1－mutant mice are protected against fatty liver under high－fat，high －carbohydrate dietary and de novo lipogenic conditions[J].J.Biol Chem，2012，287(15):12578 －12588.

[8]Kim C W，Moon Y A，Park S W，et al.Induced polymerization of mammalian acetyl－CoA carboxylase by MIG12 provides a tertiary level of regulation of fatty acid synthesis[J]Proceedings of the National Academy of Sciences，2010，107(21):9626 －9631.

[9]Barber M C，Price N T，Travers M T.Structure and regulation of acetyl－CoA carboxylase genes of metazoa[J].Biochim Biophys Acta，2005，(1733):1 －28.

[10]Brownsey R W，Boone A N，Elliott J E，et al.Regulation of acetyl－CoA carboxylase[J].Biochem Soc Trans，2006，(34):223－227.

[11]Oh S Y，Lee M Y，Kim J M，et al.Alternative usages of multiple promoters of the acetyl－CoA carboxylase beta gene are related to differential transcriptional regulation in human and rodent tissues[J].J Biol Chem 2005，(280):5909 －5916

[12]Zang Y，Wang T，Xie W，et al.Regulation of acetyl CoA carboxylase and carnitine palmitoyltransferase－1 in rat adipocytes[J].Obes Res，2005，(13):1530 －1539.

[13]Sutendra G，Bonnet S，Rochefort G，et al.Fatty acid oxidation and malonyl－CoA decarboxylase in the vascular remodeling of pulmonary hypertension[J].Sci Transl Med，2010，2(44):44ra58.

[14]Laurent G，German N J，Saha A K，et al.SIRT4 coordinates the balance between lipid synthesis and catabolism by repressing malonyl CoA decarboxylase[J].Mol Cell，2013，50(5):686 －698.

[15]Joly E，BendayanM，Roduit R，et al.Malonyl－CoA decarboxylase is present in the cytosolic，mitochondrial and peroxisomal compartments of rat hepatocytes[J].FEBS Lett，2005，(579):6581 －6586.

[16]Foster D W.Malonyl－CoA:the regulator of fatty acid synthesis and oxidation[J].J Clin Invest，2012，122(6):1958 －1959.

[17]Wolfgang M J，Lane M D.Hypothalamic malonyl－CoA and CPT1c in the treatment of obesity[J].FEBS J，2011，278(4):552－558.

[18]Doh K O，Kim Y W，Park S Y，et al.Interrelation between long－chain fatty acid oxidation rate and carnitine palmitoyltransferase 1 activity with different isoforms in rat tissues[J].Life Sci，2005，77(4):435 －443.

[19]Ceccarelli S M，Chomienne O，Gubler M，et al.Carnitine palmitoyltransferase(CPT)modulators:a medicinal chemistry perspective on 35 years of research[J].J Med Chem，2011，54(9):3109－3152.

[20]Skiba－Cassy S，Collin A，Chartrin P，et al.Chicken liver and muscle carnitine palmitoyltransferase 1:nutritional regulation of messengers[J].Comp Biochemi Phy S B，2007，147(2):278 －287.

[21]McGarry J D，Takabayashi Y，Foster D W.The role of malonyl－CoA in the coordination of fatty acid synthesis and oxidation in isolated rat hepatocytes[J].J Biol Chem，1978，253:8294－8300.

[22]Lam T K T.Neuronal regulation of homeostasis by nutrient sensing[J].Nat Med，2010，16(4):392－395.

[23]Houten S M，Wanders R J A.A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid β －oxidation[J].J Inherit Metab Dis，2010，33(5):469 －477.

[24]Carracedo A，Cantley L C，Pandolfi P P.Cancer metabolism:fatty acid oxidation in the limelight[J].Nat Rev Cancer，2013，13(4):227－232.

[25]Hoehn K L，Turner N，Swarbrick M M，et al.Acute or chronic upregulation of mitochondrial fatty acid oxidation has no net effect on whole－body energy expenditure or adiposity[J].Cell Metab，2010，11(1):70－76.

[26]Ellis J M，Mentock S M，DePetrillo M A，et al.Mouse cardiac acyl coenzyme a synthetase 1 deficiency impairs fatty acid oxidation and induces cardiac hypertrophy[J].Mol Cell Boil，2011，31(6):1252 －1262.

[27]Currie E，Schulze A，Zechner R，et al.Cellular fatty acid metabolism and cancer[J].Cell Metab，2013，18(2):153－161.

[28]McPherson P A C，McEneny J.The biochemistry of ketogenesis and its role in weight management，neurological disease and oxidative stress[J].J Physiol Biochem，2012，68(1):141－151.

[29]Schwartz M W，Porte D.Diabetes，obesity，and the brain[J].Science，2005，307:375 －379.

[30]Stengel A，Goebel M，Wang L，et al.Ghrelin，des－acyl ghrelin and nesfatin－1 in gastric X/A－like cells:role as regulators of food intake and body weight[J].Peptides，2010，31(2):357 －369.

[31]Gao S，Keung W，Serra D，et al.Malonyl－CoA mediates leptin hypothalamic control of feeding independent of inhibition of CPT－1a[J].Am J Physiol Reg I，2011，301(1):R209－R217.

[32]Kashiwaya Y，Pawlosky R，Markis W，et al.A ketone ester diet increases brain malonyl－CoA and uncoupling proteins 4 and 5 while decreasing food intake in the normal Wistar rat[J].J Biol Chem，2010，285(34):25950－25956.

[33]Hu Z，Dai Y，Prentki M，et al.A role for hypothalamic malonyl－CoA in the control of food intake[J].J Biol Chem，2005，280:39681–83.

[34]Niemann H，Kuhla B，Flachowsky G.Perspectives for feed－efficient animal production[J].J Anim Sci，2011，89(12):4344－4363.

[35]Hu Z，Cha S H，Chohnan S，Lane M D.Hypothalamic malonyl－ CoA as a mediator of feeding behavior[J].Proc Natl Acad Sci，2003，100:12624 －12629.

[36]Sucajtys－Szulc E，Turyn J，Goyke E，et al.Differential effect of prolonged food restriction and fasting on hypothalamic malonyl－CoA concentration and expression of orexigenic and anorexigenic neuropeptides genes in rats[J].Neuropeptides，2010，44(1):17－23.

[37]Wolfgang M J，Kurama T，Dai Y，Suwa Y，Asaumi M，et al.The brain－specifi c carnitine palmitoyltransferase－1c regulates energy homeostasis[J].Proc Natl Acad Sci，2006，103:7282 －7287.