用于单个纳米颗粒检测的固态纳米孔器件的仿真与优化*

张 宇，魏 胜，李民权，赵 超，罗 军，黄成军*

（1.安徽大学智能计算与信号处理重点实验室，合肥230039；2.中国科学院微电子研究所，微电子器件与集成技术重点实验室，北京100029）

用于单个纳米颗粒检测的固态纳米孔器件的仿真与优化*

张 宇1，2，魏 胜1，2，李民权1，赵 超2，罗 军2，黄成军2*

（1.安徽大学智能计算与信号处理重点实验室，合肥230039；2.中国科学院微电子研究所，微电子器件与集成技术重点实验室，北京100029）

基于固态纳米孔器件的检测技术是近年来的研究热点，它可广泛用于各种纳米颗粒、生物分子检测及DNA测序等各个领域。采用数值方法对两种常用的纳米孔器件，即圆柱形纳米孔和棱台形纳米孔器件在检测纳米颗粒穿过时的局部电场变化以及离子电流特性进行了系统性的仿真和分析，提出了采用纳米孔阻塞电流因子，来评估器件性能。在此基础上，深入分析和讨论了纳米孔的孔径和孔深等参数的变化对检测纳米粒子性能的影响，并提出了优化的纳米孔器件设计方案。研究结果对纳米孔器件的制备，以及其在检测纳米颗粒的应用实践中提供了理论指导。

纳米孔，数值方法，单纳米粒子检测，阻塞电流因子

固态纳米孔检测技术以Coulter计数器为基础，近年来引起了人们广泛的研究兴趣。文献中，已报道在不同介质材料上制备出尺度从几纳米至几百纳米，形状各异的纳米孔器件，如圆柱形纳米孔、棱台形纳米孔及纳米孔阵列，并成功的将这些纳米孔器件应用于纳米颗粒检测、蛋白质相互作用研究、DNA测序等的检测实践中［1-2］。特别地，与传统的纳米颗粒检测方法，如原子力显微镜观察法AFM（AtomForce Microscopy）、透射电镜观察法TEM（Transmission Electron Microscopy）、动态光散射法DLS（Dynamic Light Scattering）和差速离心沉降法DCS（Differential Centrifugal Sedimentation）等相比，基于纳米孔的纳米颗粒检测技术具有灵敏度高，设备简单、可同时实现多参数检测等优点［3］。基于不同的制备工艺，当前研究得较多的是圆柱形纳米孔和棱台形纳米孔器件。纳米孔的制备一般采用聚焦离子束或电子束在二氧化硅、氮化硅薄膜材料上钻蚀而成［4］，或者采用硅材料的湿法各向异性刻蚀工艺得到［5］。例如，Goyal等利用聚焦离子束制备的圆柱形纳米孔，实现了对单个纳米金颗粒的检测［6］。Arjmandi等利用硅各向异性刻蚀得到的棱台形纳米孔，实现了对多种纳米颗粒以及病毒的尺寸、质量等的多参数检测［7］。IzonScience公司研发了一种基于弹性聚合物薄膜的可变纳米孔检测技术，通过机械拉伸来改变弹性薄膜上纳米孔的大小，并利用此技术实现了对纳米颗粒的尺寸等参数的检测［8］。但是，已有的文献报道往往都聚焦于对某种特定的纳米孔的具体应用的研究，对纳米孔检测纳米颗粒的工作原理、影响参数、性能优化等缺乏系统、深入地研究。同时，由于纳米孔内电场分布的非均匀性，往往比较难以直接以解析的方式定量的描述纳米孔的电阻变化与纳米颗粒的关系。在已有的纳米孔检测纳米颗粒的模型中，往往采用经验公式来近似估算的办法［9-10］。然而，由于经验公式中设定了诸多假设条件，并以分段函数的形式呈现，在实际的纳米颗粒检测中往往存在着较大的误差［11］，且对于非圆柱形纳米孔器件（如棱台形或其他非规则形状），不具有适用性。

针对这些问题，本文以麦克斯韦方程为基础，采用COMSOLMultiphysics软件建立了纳米孔的有限元模型，系统地研究了圆柱形纳米孔和棱台形纳米孔器件在检测纳米颗粒过程中的电场、电流变化特性，讨论了纳米孔的形状、直径、深度、纳米颗粒与纳米孔直径比等几何参数对所检测得穿孔电流的影响，并与文献中采用经验公式所得的结果进行了比较。研究结果表明，本文的方法更准确可靠，可更广泛适用于具有不同深宽比，不同形状的纳米孔器件。本文的研究结果对于优化纳米孔的结构和工艺路线，提高纳米孔检测纳米颗粒的性能等应用具有指导作用。

图1 纳米孔器件原理和等效电路图

1 纳米孔检测纳米颗粒的理论分析

利用固态纳米孔器件检测纳米颗粒的原理如图1（a）所示。在用纳米孔器件隔开的电解液中施加一定的电压，当有纳米颗粒穿过纳米孔时，由于颗粒本身占据了原先电解液的位置，导致纳米孔内部电阻发生变化，从而产生一个阻塞电流脉冲（blockage current pulse）信号。图1（a）中的纳米孔检测装置可以等效为图1（b）所示的等效电路。两电极之间的结构可以看成由三个电阻串联而成，分别为纳米孔几何电阻Rp（geometric resis⁃tance）和小孔两侧的通路电阻 Ra（access resis⁃tance）。故而等效电路的方程可表达为ϕ0=I(Ra+Rp)。当纳米孔内无纳米颗粒通过时称其处于开放状态（open state），此时的电流为I0，纳米孔几何电阻为Rop。而当纳米颗粒进入纳米孔内，并使得孔内电阻达到最大时的状态是闭塞状态（blocked state），此时的终端电流为 Ib，纳米孔的几何电阻是RbP。当纳米颗粒穿过纳米孔的过程中，会极大地改变小孔电阻Rp，从而产生电流脉冲信号，ΔI=I0-Ib。

根据已有的文献报道，图1（b）中纳米孔的通路电阻Ra为一个仅与纳米孔直径相关的常数［12］，且有Ra=1/kD，其中k是电解液的电导率，D为纳米孔的直径。因而，开放状态下和闭塞状态下电阻的变化为。相应地，电阻变化率则为ΔRp/Rop。根据麦克斯韦方程方程组，开放状态及闭塞状态下流经纳米孔器件的终端电流均可以表示为［13］：

其中A（z）为在垂直纳米孔方向上小孔的横截面积，φ则为该处电势。对于圆柱形纳米孔器件，当小孔处于开放状态时，其内部电场可视为均匀分布的，则小孔此时的几何电阻Rop可以表示为［13］：

其中L为纳米孔长度，D代表纳米孔直径。

当纳米孔器件处于闭塞状态时，小孔内各处的非均匀电场很难直接用解析方式表示。文献已有的模型中，若以d表示纳米粒子的直径，则可采用式（3）和式（4）的经验公式，对纳米颗粒引起的纳米孔电阻变化进行估算［9-10］：

2 建模和仿真

本文基于RedHat Linux 2.6.18-194.el5的16核服务器平台，采用COMSOL Multiphysics 5.0软件进行建模仿真，除特别说明外，材料属性取自软件自带的材料库中参数。

2.1 圆柱形纳米孔器件

典型圆柱形的纳米孔器件模型参数如下：纳米孔为孔径D=100 nm，深度L=250 nm的二氧化硅小孔，粒子为直径d=60 nm的球形二氧化硅颗粒。纳米孔器件上下表面均为100 mmol/L的NaCl溶液（溶液电导率为k=1.26 S/m，相对介电常数εr=81）。纳米孔器件两端施加1 V的直流电压。

为了研究纳米孔器件的D、L的变化对于器件性能的影响，本文对具有不同深宽比（r=L/D，0.3≤r≤2.5），即从扁平形，到长管状的纳米孔器件，进行了模拟仿真。为了研究纳米颗粒尺寸对纳米孔器件检测性能的影响，进一步研究了不同粒子—孔径比（0.3≤d/D≤0.96）条件下，纳米孔器件的电流响应特性。

2.2 棱台形纳米孔器件

典型棱台形的纳米孔器件模型参数如下：截面为倒梯形的纳米孔底部边长ab=100 nm，孔深L=400 nm，顶部边长at=655.6 nm（倾角取硅（100）晶向在KOH湿法刻蚀条件下的典型角度，为54°），器件表面覆盖着一层极薄的二氧化硅层以增加其绝缘性，其他条件与圆柱形纳米孔模型完全相同。

考虑到实际的棱台形纳米孔器件中的刻蚀角问题，器件的上下底边长与器件深度，存在一定的相关性，较难定义器件的深宽比，本文对棱台形纳米孔器件的深宽比对器件性能的影响，暂未作讨论。为了研究纳米颗粒尺寸对棱台形纳米孔器件检测性能的影响，本文研究了对d为30 nm至90 nm（0.3≤d/ab≤0.9）的不同条件下的器件性能进行了研究。

3 仿真结果和分析讨论

3.1 圆柱形纳米孔器件

图2所示为纳米颗粒通过纳米孔器件时电场变化图，由图中可以看出，在开放状态下，纳米孔内部电场线基本平行，且间距基本一致，可视为一个均匀电场。当纳米颗粒穿过纳米孔时，孔内电场线发生明显的扰动，特别是在纳米颗粒周围的局部电场发生了巨大的变化。利用式（1），可以得到在纳米颗粒穿过纳米孔的过程中的终端阻塞电流随纳米颗粒位置的变化情况。如图3所示，对应于纳米颗粒在穿孔前（位置1），穿孔中（位置2），和穿孔后（位置3），纳米孔器件形成一个对称的“U”形的终端电流脉冲。当纳米孔处于开放状态时（纳米颗粒位于无穷远处时），终端电流即为开放电流I0，约为30.11 nA；而根据等效电路，利用式（2）和等效电路原理估算所得结果为30.12 nA，二者符合得很好。随着纳米颗粒逐渐接近（如位置1）或部分进入纳米孔，终端电流逐渐减小。而当纳米颗粒完全进入纳米孔内时（位置2）时，终端电流达到最小值，即闭塞电流Ib，约为27.90 nA。本文定义纳米孔阻塞电流因子（blockage current factor，BCF），BCF=ΔI/I0，并用BCF来评估纳米孔在纳米颗粒检测中的性能表现［11］。此时，由纳米颗粒引起的BCF=7.345%。该仿真结果，与经验公式估算所得结果基本一致（经验公式估算结果为7.36%），且与文献报道中实验实测结果也吻合得较好，这表明本方法具有较高的准确性和可靠性［13］。同时，从器件的等效电路图（图1（b））可知，ΔRp越大，所产生的电流脉冲幅值也就越大，在相同条件下BCF越大，则表明所用纳米孔器件灵敏度越高，对纳米颗粒的分辨能力越强［11］。

图2 圆柱形纳米孔器件示意和仿真结果图

图3 圆柱形纳米孔检测纳米粒子时终端电流随纳米颗粒位置的变化

为了研究用纳米孔器件检测不同尺寸纳米颗粒时的可行性，本文同时用有限元模型和经验式（3）、式（4），分别计算了当纳米孔L=250 nm，D=100 nm（相应的r=2.5），纳米粒子d从20 nm，逐渐增大到96纳米时（即0.2≤d/D≤0.9及d/D≥0.9两个范围），BCF变化随d/D的变化情况，所得结果如图4中点线所示。利用经验式（3）、式（4）估算所得结果则如图4实线和虚线所示。由图可知，本文的有限元模型计算所得结果与文献中经验公式计算所得结果十分吻合，均呈现出BCF随d/D比值的增大而单调升高的趋势。这一点很好理解，即当纳米孔器件的尺寸固定时，待测纳米颗粒的越大，其在穿孔过程中引起的电阻变化就越大，因而所检测到的终端电流变化也会越大。因而，在实际应用中，应优先选择与纳米粒子尺寸相近的纳米孔器件，以得到最佳的检测性能。

图4 圆柱形纳米孔检测下粒子的尺寸变化对ΔI/I的影响

类似地，对于纳米孔检测较大的纳米颗粒，如d/D=0.94，利用有限元模型计算所得的BCF随r的变化情况如图5（b）中点线所示。相应地，采用经验式（4）计算所得结果如图4（b）中红色虚线所示。由图5（b）所知，对于d/D=0.94（满足式（4）中d/D＞0.9的适用范围）的纳米颗粒的检测，本文所得结果与式（4）所得的结果的变化趋势基本一致，即随着r逐渐增大，纳米孔器件变得越来越厚，其BCF逐渐降低，提示器件检测纳米颗粒的性能逐渐降低。但是，在r＞1.0的区域，本文的结果与式（4）出现了一定程度的偏离，其原因可能是式（4）在拟合中设定了一定的假设条件导致的误差［10］。同时，研究结果也提示在纳米孔检测纳米颗粒的应用实践中，为了取得较好的检测性能。应该选用深宽比较小，即薄膜型纳米孔器件。

图5 模拟和计算所得的纳米孔器件深宽比对ΔI/I的影响

3.2 棱台形纳米孔器件

利用类似计算方法，本文进而分析了另一种常用纳米孔器件——棱台形纳米孔用于纳米颗粒检测时的电学特性，结果如图6所示。图6（c）中，在开放状态下纳米孔内电场呈现出上疏下密的非均匀分布状态，而且贴近纳米孔壁处，电场线沿着侧壁方向倾斜向下。而图6（d）中，在闭塞状态时，纳米颗粒的存在干扰了纳米孔内原有的电场分布，使其周围的电场线发生扭曲。

图6 棱台形纳米孔器件示意和仿真结果图

利用式（1）得到纳米孔终端阻塞电流如图7所示。从图7可以看出，与圆柱形纳米孔器件的阻塞电流为对称的U形结构不同，棱台形纳米孔器件的阻塞电流呈现出一种非对称的V形结构，该仿真结果与文献中实验观察到的结论吻合得很好［15］。对比如图3和图7中的电流幅值可以发现，尽管棱台形纳米孔器件底部边长为ab=100 nm，与圆柱形纳米孔器件的孔径D相同，但是棱台形纳米孔的终端阻塞电流达到了100 nA以上，远高于圆柱形纳米孔器件30 nA左右的阻塞电流。较高的阻塞电流，降低了在实际应用中对外围检测电路的要求。但是另一方面，图7所示的棱台形纳米孔器件的BCF=5.29%，相对于D= 100 nm的圆柱形纳米孔检测相同大小的纳米颗粒（60 nm）所得的BCF要小，提示在相同最小尺寸下，如ab=100 nm的棱台形纳米孔和D=100 nm的圆柱形纳米孔，后者的检测性能更佳。

图7 棱台形纳米孔检测纳米粒子时电流的趋势

而且从图7可以发现，棱台形纳米孔终端电流的峰值，即图7中点线的位置3处，不是出现在纳米颗粒位于棱台形纳米孔中最窄的位置，如图7种横轴“-200 nm”处，而是稍微偏上的“-190 nm”处，如图7中所示的纳米粒子3的位置，此时直径为60 nm的粒子有一部分露出在棱台形纳米孔之外。本文进一步的研究发现，对于不同大小的纳米颗粒，其阻塞电流峰值出现的位置，会有所不同。这是因为对于棱台形纳米孔器件，随着纳米颗粒深入纳米孔中，纳米孔的尺寸在逐渐减小，导致纳米颗粒对孔内的电场扰动及引起的局部阻抗变化逐渐增大。但是另一方面，随着纳米颗粒的边缘到达纳米孔的临界位置（如图7中的横轴“-200 nm”位置），纳米颗粒逐渐会有越来越多的体积露出在棱台形纳米孔之外，直至整个颗粒完全穿过纳米孔。而峰值出现的位置，正是上述两方面的因素综合作用的结果。

图8所示为30 nm≤ab≤90 nm（0.3≤d/ab≤0.9）不同条件下的BCF变化情况。与圆柱形纳米孔类似，随着d/ab的增大，棱台形纳米孔器件的BCF也单调的增大。同时，从图8中可以看出，为了达到最佳的检测效果，应优先选择与待测纳米颗粒尺寸相近的纳米孔器件，如选择d/ab=0.9的器件，BCF可以达到20%。需要说明的是，本文以圆柱形纳米孔，及倾角为54.74°的棱台形纳米孔器件为例进行了研究，但是本文所采用的有限元方法，可以普遍应用于其他形状，如其他倾角的棱台形，圆锥形，及非规则形状的纳米孔器件，具有很好的适用性。

图8 棱台形纳米孔检测下粒子的尺寸变化对ΔI/I的影响

5 总结

本文对圆柱形和棱台形纳米孔器件检测纳米粒子的过程进行了模拟仿真，对影响穿孔电流的因素进行了系统的研究。从所得结果可以看出，对于圆柱形纳米孔器件，深宽比为0.5的纳米孔器件可以获得最优的检测性能；而对于棱台形纳米孔器件，其穿孔电流比圆柱形纳米孔大，但纳米粒子经过小孔时引起的电流变化较圆柱形纳米孔稍小，适合用来检测比较大的纳米颗粒。此外，在纳米颗粒检测过程中，选择几何尺寸与待测颗粒相近的纳米孔器件对检测更为有利。

［1］Radu Stefureac，Landon Waldner，Peter Howard，et al.Nanopore AnalysisofaSmall86-ResidueProtein［J］.Small，2008，4（1）：59-63.

［2］James Clarke，Hai-Chen Wu，Lakmal Jayasinghe，et al.Continu⁃ous Base Identification for Single-Molecule Nanopore DNA Se⁃quencing［J］.Nature nanotechnology，2009，4（4）：265-270.

［3］Will Anderson，Darby Kozak，Victoria A Coleman，et al.A Com⁃parative Study of Submicron Particle Sizing Platforms：Accuracy，Precision and Resolution Analysis of Polydisperse Particle Size Distributions［J］.Journal of Colloid and Interface Science 2013，405：322-330.

［4］Ma Jian，Liu Lei，Ni Zhonghua.Fabrication of Si3N4Nanopore and Detection of λ-DNA Molecules［J］.Chinese Journal of Sensors an⁃dActuators，2012，25（7）：876-879.

［5］Yu Xiezheng，YE Yinghua，Shen Ruiqi.Investigation of TMAH for Fabricating Micro Nozzle Array［J］.Chinese Journal of Sensors and Actuators，2012，25（2）：1004-1699.

［6］Gaurav Goyal，Kevin J Freedman，Min Jun Kim.Gold Nanoparti⁃cle Translocation Dynamics and Electrical Detection of Single Par⁃ticle Diffusion Using Solid-State Nanopores［J］.Analytical Chem⁃istry 2013，85（17）：8180-8187.

［7］Nima Arjmandi，Willem Van Roy，Liesbet Lagae.Measuring Mass of Nanoparticles and Viruses in Liquids with Nanometer-Scale Pores［J］.Analytical Chemistry，2014，86（10）：4637-4641.

［8］Robert Vogel，Geoff Willmott，Darby Kozak，et al.Quantitative Sizing of Nano/Microparticles with a Tunable Elastomeric Pore Sensor［J］.Analytical Chemistry 2011，83（9）：3499-3506.

［9］Bacri L，Oukhaled AG，Schiedt B，et al.Dynamics of Colloids in Single Solid-State Nanopores［J］.Journal of Physical Chemistry B，2011，115（12）：2890-2898.

［10］Deblois Ralph，Bean Charles.Electrokinetic Measurements with Submicron Particles and Pores by the Resistive Pulse Technique［J］.JournalofColloidandInterfaceScience，1977，61（2）：323-335.

［11］Wang Junrong，Ma Jian，Ni Zhonghua，et al.Effects of Access Re⁃sistance on the Resistive-Pulse Caused by Translocating of a Nanoparticle Through a Nanopore［J］.Rsc Advances，2014，4（15）：7601-7610.

［12］Stefan W Kowalczyk，Alexander Y Grosberg，Yitzhak Rabin，et al.Modeling the Conductance and DNA Blockade of Solid-State Nano⁃pores［J］.Nanotechnology，2011，22（31）：315101.

［13］Matthew Davenport，Ken Healy，Matthew Pevarnik，et al.The Role of Pore Geometry in Single Nanoparticle Detection［J］.ACS nano，2012，6（9）：8366-8380.

［14］Makusu Tsutsui，Sadato Hongo，Yuhui He，et al.Single-Nanopar⁃ticle Detection Using a Low-Aspect-Ratio Pore［J］.ACS nano，2012，6（4）：3499-3505.

［15］Nima Arjmandi，Willem Van Roy，Liesbet Lagae，et al.Measuring the Electric Charge and Zeta Potential of Nanometer-Sized Objects Using Pyramidal-Shaped Nanopores［J］.Analytical chemistry，2012，84（20）：8490-8496.

张 宇（1992-），男，安徽六安人，硕士研究生，主要从事微纳器件的设计与制造的研究；

李民权（1968-），男，安徽宿州人，博士，教授，主要从事微波器件设计与制造研究；

黄成军（1978-），男，湖北武汉人，博士，研究员，主要从事新型微纳传感器的设计与制造研究。

Simulation and Optimization of Solid-State Nanopore for Single-Nanoparticle Detection*

ZHANG Yu1，2，WEI Sheng1，2，LI Minquan1，ZHAO Chao2，LUO Jun2*，HUANG Chengjun2

（1.Key Laboratory of intelligent Computing and Signal Processing，Ministry of Education，Anhui University，Hefei 230039，China；2.Key Laboratory of Microelectronic Devices and Integrated Technology，Institute of Microelectronics of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100029，China）

The solid-state nanopore-based detection technique is attracting extensive research interests，which can be widely used for various applications，such as nanoparticle detection，biomolecule analysis and DNA sequencing.In this study，two types of nanopores，the cylindrical nanopore and the pyramidal-shaped nanopore，were systemati⁃cally studied in single nanoparticle detection using numerical method.When a single nanoparticle passed through the nanopore，the local electric field waschanged，and a blockage ionic current wasinduced.The nanopore blockage current factor was defined to evaluate the performance of the nanopore for nanoparticle detection.The effects of dif⁃ferent geometrical conditions of the nanopore device，such as the aspect ratio of the pore，the ratio of the particle and pore sizes on the device performance were discussed，and a quantitative relationship between them was ob⁃tained.Based on the obtained results，an optimal nanopore design for nanoparticle detection was proposed.This study mayprovide guidelines for the nanopore fabrication and for the application of nanopore-based single nanoparti⁃cle detection.

nanopore；numerical method；single-nanoparticle detection；current change ratio

TB383.1

A

1004-1699（2015）10-1425-07

��7230

10.3969/j.issn.1004-1699.2015.10.001

项目来源：国家自然科学基金（61372028，51477001）

2015-04-17 修改日期：2015-07-21