聚乙二醇-400中CuSO4/KI催化的串联反应合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶

王方建,梁瑞瑞,周 良,谭亚军,张 泽(安徽工程大学生物与化学工程学院,安徽芜湖 241000)

聚乙二醇-400中CuSO4/KI催化的串联反应合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶

王方建,梁瑞瑞,周 良,谭亚军,张 泽∗
(安徽工程大学生物与化学工程学院,安徽芜湖 241000)

以聚乙二醇400(PEG-400)作溶剂,通过CuSO4/KI催化的邻氨基吡啶与苯乙酮的串联式缩合-环化-芳构化反应,发展出一种高效且环境友好型的合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法.该方法具有操作简单、使用无毒性PEG-400作反应介质、催化剂安全价廉等优点.所有产物结构经1H NMR及13C NMR进行了确认.

聚乙二醇;硫酸铜;碘化钾;咪唑并[1,2-a]吡啶

咪唑并[1,2-a]吡啶是一种常见的含氮稠杂环,这类化合物在自然界中存在并不广泛.但是近些年的研究表明,这种化合物及其衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌和镇静催眠等功效[1-5].因此,咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的合成已成为有机化学和药物化学研究的热点.许多药物例如唑吡坦、沙立吡坦、奥普力农和抗HIV病毒药物GSK812397等都含有咪唑并[1,2-a]吡啶的结构单元[6].目前,合成咪唑并[1,2-a]吡啶及其衍生物的方法较多,其中最常见、最重要的方法包括:2-氨基吡啶和α卤代羰基化合物反应合成.该方法使用催泪且味道较大的苯甲酰甲基溴化物,已较少使用[7];2-氨基吡啶、醛和异腈一锅法合成[8];2-氨基吡啶、醛和炔三组分合成[9].虽然合成的方法较多,但这些方法有的催化剂需要配体参与,有的需要氧气进行氧化,有的甚至两者都需要.过渡金属催化的C－H活化构建C－C键和C－杂键已经是当今有机合成领域的研究热点[10-11].该类反应具有简单有效、原子经济性高等优点.迄今,C－C和C－杂键的直接偶联反应已广泛应用在合成具有生物活性分子和天然产物中[12].但是传统的过渡金属催化的C－H活化构建C－C键和C－杂键反应使用的催化剂,大多是一些如钯、铑、钌等的贵金属催化剂,因此,寻找价格低廉、更易获得的过渡金属来代替贵金属催化剂已成为当今有机合成化学发展的新趋势.铜作为一种过渡金属,其价格低廉、容易获得且毒性低,已经成为贵金属催化剂的潜在替代品.许多文献研究表明,铜催化偶联反应在合成具有生物活性分子和天然产物中有着十分有效的作用[13].

绿色合成是有机合成领域发展的趋势.溶剂在有机化学反应过程、产物分离以及产品加工后处理中具有广泛应用,大量易挥发性且有毒性有机化学溶剂的使用会给环境造成严重的污染,并对人体有害.因此,溶剂绿色化技术对于实现绿色化学反应及过程具有十分重要的意义.聚乙二醇(PEG)作为一种绿色反应介质,因其对人体无毒无害、对环境无污染且容易降解,近年来在有机合成中的应用倍受重视[14].

基于以上的科学事实与研究背景,利用PEG-400作溶剂、硫酸铜和碘化钾做催化剂,通过2-氨基吡啶和苯乙酮反应,系统研究了不同取代2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.

1 实验部分

1.1 实验仪器及试剂

AV500核磁共振谱仪(美国布鲁克生物科技公司);熔点测试仪(北京泰克仪器有限公司);85-1型磁力搅拌器(上海志威电器有限公司);ZNHW-Ⅱ型电子节能控温仪(巩义予华仪器有限责任公司);旋转蒸发仪RE-52C(杭州大卫科教仪器有限公司);真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司);循环水式多用真空泵(南京文尔仪器设备有限公司);试剂为百灵威或上海国药集团试剂.

1.2 咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

向施耐克管中依次加入1.2 mmol取代2-氨基吡啶、1.0 mmol取代苯乙酮、0.15 mmol五水硫酸铜和0.3 mmol碘化钾,再向其中加入3 ml聚乙二醇400,在室温条件下搅拌0.5 min,然后油浴加热到100℃敞口反应.通过薄层层析色谱法检测反应物反应完全时停止反应,反应结束后用乙酸乙酯和水进行萃取,得到的粗品通过柱色谱分离提纯获取纯净产物.

1.3 咪唑并[1,2-a]吡啶的结构表征

3a:白色晶体;m.p.119～121℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.0 Hz,1H,Ar H),7.96 (d,J＝8.0 Hz,2H,Ar H),7.86(s,1H,Ar H),7.66(d,J＝9.0 Hz,1H,Ar H),7.44(t,J＝7.75 Hz,2H, Ar H),7.33(t,J＝7.3 Hz,1 H,Ar H),7.18(t,J＝7.75 Hz,1H,Ar H),6.79(t,J＝6.75 Hz,1 H,Ar H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ146.2,146.1,134.2,129.1,128.4,126.5,126.0,125.0,118.0,112.8,108.5.

3b:白色固体;m.p.137～139℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.11(s,1 H,Ar H),7.89(d,J＝7.8 Hz, 2 H,Ar H),7.78(s,1 H,Ar H),7.66(d,J＝8.7 Hz,1H,Ar H),7.18(s,1 H,Ar H),6.97(d,J＝7.8 Hz,2 H, Ar H),6.78(s,1H,Ar H),3.85(s,3H,OCH3);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ160.0,146.0,145.9,127.7, 126.7,125.9,125.0,117.6,114.5,112.7,107.6,55.7.

3c:黄色固体;m.p.200～202℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H,Ar H),8.35(d,J＝8.5 Hz, 1H,Ar H),8.17(dd,J＝8.0,1.0 Hz,2H,Ar H),7.99(s,1H,Ar H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H,Ar H),7.61(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar H),7.25(dd,J＝6.0,1.0 Hz,1H,Ar H),6.85(td,J＝6.75,0.5 Hz,1H,Ar H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ149.2,146.3,143.9,136.1,132.2,130.1,126.2,125.8,122.9,121.2,118.2,113.4,109.4.

3d:白色晶体;m.p.163～165℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.5 Hz,1H,Ar H),7.94(d,J＝8.0 Hz,2H,Ar H),7.77(s,1H,Ar H),7.43(d,J＝7.5 Hz,1H,Ar H),7.40(d,J＝7.0 Hz,1H,Ar H),7.31 (t,J＝7.5 Hz,1 H,Ar H),6.60(dd,J＝6.5,1.0 Hz,1H,Ar H),2.39(s,3 H,CH3);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ146.5,145.9,135.9,134.3,129.0,128.2,126.4,125.2,116.3,115.4,107.9,21.7.

3e:黄色固体;m.p.200～202℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝6.8 Hz,1H,Ar H),7.87(d,J＝8.7 Hz,2 H,Ar H),7.69(s,1 H,Ar H),7.37(s,1H,Ar H),6.97(d,J＝8.8 Hz,2H,Ar H),6.59(d,J＝6.8 Hz,1H,Ar H),3.85(s,3H,OCH3),2.39(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ159.8,146.4, 145.7,135.8,127.6,127.0,125.1,116.0,115.2,114.5,107.0,55.7,21.7.

3f:黄褐色晶体;m.p.174～176℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.72(s,1 H,Ar H),8.29(dd,J＝8.0, 1.0 Hz,1 H,Ar H),8.13(dd,J＝8.25,1.0 Hz,1 H,Ar H),8.01(d,J＝7.0 Hz,1 H,Ar H),7.88(s,1 H,Ar H), 7.57(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar H),7.38(s,1H,Ar H),6.65(dd,J＝7.0,1.5 Hz,1H,Ar H),2.4(s,3H,CH3);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.0,146.7,143.5,136.9,136.3,132.1,130.0,125.4,122.6,121.0,116.4, 116.0,108.9,21.8.

3g:浅黄色固体;m.p.80～82℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H,Ar H),8.15(t,J＝7.8 Hz, 2 H,Ar H),7.66(dd,J＝8.0,0.5 Hz,1H,Ar H),7.63(d,J＝9.0 Hz,1 H,Ar H),7.41(td,J＝7.75,1.0 Hz, 1 H,Ar H),7.17(td,J＝7.13,1.5 Hz,2 H,Ar H),6.78(td,J＝6.75,0.75 Hz,1 H,Ar H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ144.9,143.5,134.8,134.1,132.1,129.3,128.0,126.2,125.2,121.9,118.0,112.9,112.4.

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

选取2-氨基吡啶(1a)和苯乙酮(2a)生成相应的咪唑并[1,2-a]吡啶(3a)反应作为模板反应,系统考察了催化剂种类、投料比、反应温度和反应时间对反应的影响.

按照1a/2a/催化剂为1.0/1.0/0.1的反应投料摩尔比,尝试了几种常见的铜盐催化剂如表1中实验1～9所示.通过薄层层析色谱法(TLC)跟踪反应发现,只有CuI、Cu(OAc)2·H2O/KI、CuSO4·5 H2O/KI和CuCl/KI这些催化剂能够催化该反应的发生,而CuCl、Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·5 H2O和KI这些催化剂则不能起到催化的作用.再综合考虑到催化剂的毒性、成本以及操作性等因素,价格低廉、安全且易操作的CuSO4·5 H2O/KI为最佳催化剂组合.

甄选出最佳的催化剂以后,对催化剂的用量(见表1中实验10～17)和两种催化剂的投料比(见表1中实验18～22)进行了系统地探索.首先,固定碘化钾的用量为0.1 mmol,硫酸铜的用量分别变为0.15 mmol、0.2 mmol、0.3 mmol和0.4 mmol.TLC结果表明,当硫酸铜的用量为0.15 mmol、0.2 mmol和0.3 mmol时,所生成产物的量基本相同;当硫酸铜的用量为0.4 mmol时,所生成产物的量有所减少,副反应的量增加.考虑到催化剂成本,选用硫酸铜的量为0.15 mmol.其次,固定硫酸铜的量为0.15 mmol,改变碘化钾的量为0.1 mmol、0.2 mmol、0.3 mmol和0.4 mmol.根据TLC检查结果发现,当碘化钾的用量为0.2 mmol、0.3 mmol时,生成产物的量基本相同;但是碘化钾用量为0.2 mmol时,有少许苯乙酮未反应完;而碘化钾用量为0.4 mmol时,副产物的量明显加多.因此,选用碘化钾的用量为0.3 mmol.综上结果,硫酸铜/碘化钾为0.15 mmol/0.3 mmol最为合适.

表1 合成化合物3a条件优化实验结果

探索出最佳催化剂组合比后,继续对反应物的投料比进行了探索.在对反应物投料比的探索中可以发现,当2-氨基吡啶的用量少于或等于苯乙酮时,苯乙酮反应不完全;当2-氨基吡啶用量为1.2 mmol时,反应能够完全;当2-氨基吡啶用量再多时,2-氨基吡啶就会产生剩余.综上结果,选用2-氨基吡啶与苯乙酮的比为1.2 mmol/1.0 mmol最为合适.

反应温度对反应的影响也很大,分别尝试了室温、50℃、80℃、100℃和120℃,实验结果如表1中实验23～26所示.由表1可知,提高反应温度能够提高反应的产率,温度越高反应的时间越短,可能是由于温度高更有利于空气中氧气对反应的促进.但是综合考虑各因素,选用100℃最为合适.

根据TLC的检测结果可知,当温度为100℃、反应5 h,反应已经完全.进一步延长反应时间会使得副反应增多,因此控制反应时间在5 h最合适.

综合上述一系列条件优化实验结果可知,合成该化合物的最佳条件为(见表1实验19):2-氨基吡啶/苯乙酮/五水硫酸铜/碘化钾＝1.2 mmol/1.0 mmol/0.15 mmol/0.3 mmol、反应温度100℃、反应时间5 h.2.2 反应底物的扩展及结构分析

利用上述优化出的最佳反应条件,以不同取代的邻氨基吡啶及不同取代的苯乙酮为原料,共合成出了7种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(3a-3g),结果如表2所示.

表2 不同取代化合物3a－3f的合成结果

对于给电子的和吸电子能力较弱的苯乙酮,对应的咪唑并[1,2-a]吡啶产物几乎定量获取,所以反应结束以后的粗产品通过简单的水洗重结晶即可获得纯品.对于吸电子能力较强的苯乙酮,需要通过延长反应时间来提高产率.所有产品通过熔点(m.p.)、核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)对其结构进行了确认.以产物3a的1H NMR谱图为例,结构归属如图1所示.

3 结论

利用PEG-400做反应介质,铜盐做活化C－H键构建C－C和C－N键的催化剂,发展出了一种高效快捷且环境友好的合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法.在投料比为取代2-氨基吡啶/取代苯乙酮/五水硫酸铜/碘化钾＝1.2 mmol/1.0 mmol/0.15 mmol/0.3 mmol、反应温度为100℃、反应时间为5 h反应后,以85%～96%的产率高效合成出7种2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,产物经mp、1H NMR及13H NMR进行确认.该方法具有反应时间短、高效、所用催化剂(五水硫酸铜/碘化钾)安全价廉、反应后处理简单等优点.

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Synthesis of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines via CuSO4/KI catalyzed cascade reaciton of o-amino pyridine with acetophenone in PEG-400

WANG Fang-jian,LIANG Rui-rui,ZHOU Liang,TAN Ya-jun,ZHANG Ze∗
(College of Biological and Chemical Engineering,Anhui Polytechnic University,Wuhu 241000,China)

An environmentally friendly method has been developed for efficient synthesis of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines via CuSO4/KI catalyzed condensation-cyclization-aromatixation cascade reation of o-aminopyridine with acetophenone in polythylene glycol 400(PEG-400).This method exhibited the advatages of simple operation,use of nontoxic PEG-400 as the reaction medium,employing safe and cheap catalyst.The structures of all products were confimed by1H NMR and13C NMR.

polyethylene glycol;copper sulfate;potassium iodide;imidazo[1,2-a]pyridine

O625.4

A

1672-2477(2015)05-0036-05

2015-09-11

国家自然科学基金资助项目(21242013);国家级大学生创新创业训练计划基金资助项目(201410363021)

王方建(1989-),男,安徽池州人,硕士研究生.

张 泽(1976-),男,安徽安庆人,教授,博士.

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