氟氯烟酰乙酸乙酯的合成与应用

邓永先，蒋剑松，钟光祥(.浙江工业大学药学院，浙江杭州3004；.绍兴市柯桥区质量技术监督检测所，浙江绍兴3030)

医药化工

氟氯烟酰乙酸乙酯的合成与应用

邓永先1，蒋剑松2，钟光祥1
(1.浙江工业大学药学院，浙江杭州310014；2.绍兴市柯桥区质量技术监督检测所，浙江绍兴312030)

综述了以2,6-二氯-5-氟烟酸、2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈为原料合成氟氯烟酰乙酸乙酯及其衍生物的方法。这些衍生物具有抗菌、杀虫、阻凝剂、抗过敏和治疗神经衰退性疾病等生物活性。

氟氯烟酰乙酸乙酯；衍生物；合成

0 前言

近30年来，氟喹诺酮类抗菌药得到迅速发展，成为各国和跨国公司竞相研究开发的热点药品。它的基本母核可以分成A、B两类化合物：

其中，B类化合物有依诺沙星、环丙氟啶酸、妥磺沙星、吡氟啶酸、吉米沙星等，它们有一个共同的关键中间体——氟氯烟酰乙酸乙酯（1）。氟氯烟酰乙酸乙酯（1），又名：2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，英文名：Ethyl-2,6-dichloro-5-fluoro pyridine-3-acetoacetate，CAS号：96568-04-6。已经发现：1的一些其它衍生物具有抗菌、杀虫、阻凝剂、抗过敏和治疗神经衰退性疾病等生物活性。

所以，1的高效合成对于氟喹诺酮类抗菌药的研究和生产意义重大。文章对1及其衍生物的合成和药理活性进行综述，以期为今后的研究提供合成方法和研究方向。

1 氟氯烟酰乙酸乙酯的合成方法

1.1 以2,6-二氯-5-氟烟酸为原料

用2,6-二氯-5-氟烟酸（2）为原料合成1的方法有多种，大多以2为原料，用二氯亚砜酰化后，再与丙二酸酯反应，经过水解、脱羧后制得1。简述如下：

1.1.1 方法一：

乌韦·彼得森[1]用甲苯作溶剂，2在DMF催化下与SOCl2酰化反应得到3，收率88.7%。用乙醇和甲苯的混合液作溶剂，丙二酸二乙酯与3催化下反应得到4，收率61.1%。4酸化脱羧后，萃取，浓缩，用乙醚析晶得到1，收率34%。

方法一工艺路线长，反应条件苛刻，副反应较多，收率较低，所用试剂毒性大，后处理难。1.1.2方法二：

陈磊[2]用甲苯作溶剂，2在DMF催化下与SOCl2酰化反应得到3，收率88.7%。用乙醇和甲苯的混合液作溶剂，丙二酸二乙酯与3催化下反应得到4，收率61.1%。4在水中酸化脱羧后，经萃取、浓缩、结晶（乙醇+水）、重结晶（乙醇）等工艺得到1，收率57.1%，纯度94%。

方法二仍然工艺路线长，反应条件苛刻，副反应较多。但是，采用乙醇+水混合液析晶、再用乙醇重结晶的方法，提高了收率。

1.1.3 方法三：

邱继平[3]用甲苯作溶剂，2在DMF催化下，滴加SOCl2，经分段控温得到3，收率94.5%、纯度99.0%。然后，用乙酸乙酯作溶剂，3和丙二酸单乙酯钾在无水氯化镁-三乙胺条件下反应，用13%盐酸酸化后，经萃取、洗涤、浓缩、无水乙醇重结晶得到1，收率80.2%，纯度95.0%。

方法三中使用分段控温法，通过改变SOCl2加入方法、并减少DMF用量，收率和纯度均有了明显的提高。方法三优化了工艺条件，安全性好，成本低，总收率为71.1%，是以2为原料合成1的最佳方法。

1.2 以2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈为原料

1.2.1 方法四：

穆永琪[4]用浓硫酸水解2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈（5）得到2，收率80%。用甲苯作溶剂，2在DMF催化下与SOCl2酰化反应得到3，收率88.7%。用乙醇和甲苯的混合液作溶剂，丙二酸二乙酯与3催化下反应得到4，收率61.1%。4酸化脱羧后，萃取浓缩，用乙醇和水混合液析晶，无水乙醇重结晶得到1，收率57.1%，纯度94%。

方法四生产工艺成熟，应用普遍；但工艺路线长，反应条件苛刻，副反应较多，生产周期长，对环境污染大，后处理难，总收率低。

1.2.2 方法五：

方法五中，Blaise反应中使用的金属锌是被少量的甲磺酸原位活化，减少了酸水解过程中从未反应的金属锌分解产生的氢的量，改善了反应的安全性。方法五工艺简单，产率高，成本低，比较适合工业生产。但是6的酯基，易在盐酸中发生水解反应[6]，从而影响产品的收率和纯度。

1.2.3 方法六：

刘巧云[7]用THF作溶剂，溴乙酸乙酯和5在活性金属锌催化下反应，18%盐酸调PH=2~3，萃取，减压蒸馏得到7。用无水乙醇作溶剂，饱和氯化氢的无水乙醇溶液酸化7，冷70%乙醇洗涤得到1，以5计总收率88%，纯度99.0%。

方法六中7在无水乙醇中通过酸催化醇解得到1，可避免水解引起的副反应，提高了产品收率和纯度。方法六工艺简单，产率高，费用低，适合于工业化生产，是以5为原料合成1的较好方法。

1.2.4 方法七：

Lee J H[8]用1,2-二氯乙烷作溶剂，丙二酸单乙酯钾盐和5在氯化锌催化下回流反应，6 mol/L盐酸酸化后，萃取，洗涤，冰水浴下加入70%乙醇搅拌析出固体，抽滤，用70%乙醇洗涤得到1，收率81.5%。

方法七合成工艺简单，反应条件温和，原料经济易得，溶剂可以回收利用，后处理简单，收率高，产品纯度好，生产周期短，是一条易于工业生产的绿色合成工艺。

2 氟氯烟酰乙酸乙酯衍生物的合成与应用

2.1 抗生素药物的合成

环丙依诺沙星的抗菌谱广而强，对G-菌、G+菌有效。它有口服吸收好、分布广、组织内浓度高、半衰期长等优点，广泛用于泌尿生殖系统和敏感菌引起的消化道、下呼吸道、骨关节、皮肤及软组织感染。

王凯广[9]用醋酐作溶剂，原甲酸三乙酯和1加热反应得到8，加入乙醇搅拌溶解后与环丙胺反应，过滤，洗涤得到9，收率78%。用DMF作溶剂，预干燥的无水碳酸钾与9反应，过滤，洗涤得到10，收率93.87%。在水相中，二水哌嗪与10缩合反应得到11。11用碱液水解，活性炭脱色后，盐酸酸化，静置结晶得到粗品12。对12碱精制得到纯品13，收率82%。

王凯广对水相中进行哌嗪缩合反应的可行性进行了研究，减少了有机溶媒的消耗，保护了环境，是一条较好的合成路线，对其它喹诺酮类抗生素的合成具有借鉴意义。不同结构的氟氯烟酰乙酸乙酯衍生物作为抗生素的还有很多[10-18]，例如：

2.2 2,6-二氯-5-氟-烟酰-4H-吡喃类衍生物的合成

多取代4H-吡喃衍生物的研究表明[19]，其具有阻凝剂、抗过敏和抗癌等生物活性，还可用于治疗老年痴呆和帕金森症等神经衰退性疾病。在氟氯烟酰乙酸乙酯衍生物中引入多取代4H-吡喃基团，可能增强多取代4H-吡喃衍生物的生物活性。Ye Z J[19]等的研究提供了一种高效快速合成2,6-二氯-5-氟-烟酰-4H-吡喃类衍生物的方法。

于35℃条件下，用哌啶催化苯甲醛（14）与丙二腈（15）发生Knoevenagel缩合反应，生成2,2-二氰基苯乙烯中间体。中间体与1在乙醇回流条件下，于1~2 min内极其迅速地发生迈克尔加成反应，不需进一步纯化即可高收率地得到纯品16，收率85%。

这种合成方法原料便宜易得，反应条件温和，反应周期短，产物收率高，纯度好，是一种绿色的化学合成路线，适合于工业化生产。2,6-二氯-5-氟-烟酰-4H-吡喃类衍生物的合成，为抗生素的工艺条件改进提供了参考，为进一步研究提供了基础，具有重大应用前景。

3 结束语

氟氯烟酰乙酸乙酯是一种重要的医药、农药化工中间体，并且最新研究发现了其在抗菌、杀虫、阻凝剂、抗过敏和治疗神经衰退性疾病等方面的新用途。它的合成经过了国内外众多科研工作者的研究和改进，已形成了方法七等高效、绿色的工业合成路线，其衍生物的研究也正在如火如荼的进行。文章对氟氯烟酰乙酸乙酯的合成方法及其衍生物的研究进行综述，为进一步研究提供借鉴，特别是对除抗菌的其他生物活性研究指明了方向。

[1]乌韦·彼得森,克劳斯·格罗,汉斯-乔基姆·蔡勒,等. 6,7-双氧代-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸的制备方法及其应用:CN,86100126[P].1986-07-09.

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Synthesis and Applications of Ethyl-2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-acetoacetate

DENG Yong-xian1,JIANG Jian-song2,ZHONG Guang-xiang1
(1.College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China；2.ShaoxingKeqiaoDistrictTestInstituteofQualityandTechnicalSupervision,Shaoxing,Zhejiang312030,China)

The article summarized the synthesis methods of using 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid or 2,6-dichloro-5-fluoro-3-pyridine nitrile to ethyl-2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-acetoacetate and its derivatives.These derivatives exhibit anti-microbial,insecticide,anti-coagulants,anti-anaphylactics activities,and they present a potential activity on the treatment of neurodegenerative diseases.

ethyl-2,6-dichloro-5-fluoro pyridine-3-acetoacetate;derivatives;synthesis

1006-4184（2015）3-0012-05

2014-10-06

邓永先（1989－），男，汉族，硕士研究生，专业方向：药物化学。E-mail:672624184@qq.com