3-二甲氨基苯酚的合成

王华，黄晓萍，张玲玲，王晓钟(.浙江新三和医药化工有限公司，浙江上虞3369；.浙江大学化学工程与生物工程学院，浙江杭州3007)

3-二甲氨基苯酚的合成

王华1，黄晓萍1，张玲玲2*，王晓钟2
(1.浙江新三和医药化工有限公司，浙江上虞312369；2.浙江大学化学工程与生物工程学院，浙江杭州310027)

以间氨基苯甲醚为起始原料，经过N-二甲基化反应，O-脱甲基化反应，合成得到重要的医药、染料中间体3-二甲氨基苯酚，经过工艺优化，收率达到80.0%，并得到了适宜于工业化的合成路线。

N-二甲基化反应；O-脱甲基化反应；3-二甲氨基苯酚

3-二甲氨基苯酚（3-Dimethylaminophenol,1）是重要的化工产品，熔点85℃～87℃，能溶于有机溶剂与无机酸碱，在医药行业可以用于抗胆碱酯酶药新斯的明的合成[1-3]，在染料工业中也有重要的应用。

文献[4-8]报道合成该中间体方法主要有几类：1）以间苯二酚为原料，在高压下和二甲胺作用，该方法路线简单，但是反应条件要求较高，需要在30 kg/cm2压力和180℃～200℃下进行反应，该反应中还不可避免有二取代的副产物生成，产品的后处理、提纯困难；2）以间氨基苯酚为原料，用硫酸二甲酯进行二甲基化，该路线涉及到剧毒的硫酸二甲酯，并且收率仅有47%，同时也不可避免地产生酚羟基取代的副产物；3）以间氨基苯酚为原料，与多聚甲醛和硼氢化钠作用，该路线收率较低，成本较高；4）以N,N-二甲基苯胺为原料，经过磺化和碱熔融来制取3-二甲氨基苯酚，该方法最大的问题是收率低，三废污染大。

考虑到上述方法的一些不足之处，本文对3-二甲氨基苯酚的合成路线进行探讨，设计了以下的工艺路线：

该路线以市场上有大量供应的间氨基苯甲醚为原料，与硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到间二甲氨基苯甲醚，最后通过脱甲基反应得到目标产物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

申光WRS-1B数字熔点仪；Mercury-500型核磁共振仪（TMS为内标，CDCl3为溶剂）；Aglient 6890气相色谱仪；DF-101S恒温加热磁力搅拌器。所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

1.2.1 间二甲氨基苯甲醚（4）的合成

三口反应瓶中加入150 mL甲苯、间氨基苯甲醚250 g（0.41 mol），碳酸钠53 g（0.50 mol），搅拌升温至60℃，缓慢滴加硫酸二甲酯103.5 g（0.82 mol），滴加完毕，升温至90℃反应1 h，TLC检测原料基本反应完全，降温至30℃，加入水150 mL，搅拌0.5 h，静止分层，水层用甲苯萃取（50 mL×2），有机相合并后用质量百分数为5%的碳酸钠水溶液洗涤（100 mL×2），水洗涤（100 mL× 1），有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩回收甲苯，得到淡黄色液体61.7 g，为间二甲氨基苯甲醚粗品，含量＞97%，无需纯化可直接用于下步反应。

1.2.23 -二甲氨基苯酚（1）的合成

A）用无水AlCl3作为脱甲基化试剂

三口反应瓶中加入二氯乙烷100 mL，上步所得产品间二甲氨基苯甲醚450 g（0.33 mol），反应液降温至10℃左右加入无水三氯化铝66 g（0.49 mol），搅拌升温至回流，反应3 h，TLC检测原料基本消失。反应液冷却至室温，倒入0℃质量百分数为5%的稀盐酸200 mL中，搅拌0.5 h，搅拌分层，有机相用二氯乙烷萃取（30 mL×2）两次，合并水相，用质量百分比为10%氢氧化钠水溶液中和至pH=7～8，再用二氯乙烷萃取（100 mL×2），合并有机相，用水洗涤（50 mL×2），干燥浓缩得棕色固体36.6 g，为3-二甲氨基苯酚粗品，含量91.5%。

粗品用正庚烷（65 mL）重结晶得到灰色固体31.7 g，含量98.73%，收率70.1%（两步合并计算收率）。

B）用48%的氢溴酸作为脱甲基化试剂

三口反应瓶中加入质量百分比为48%的氢溴酸100 mL，上步所得产品间二甲氨基苯甲醚440 g（0.26 mol），搅拌升温至75℃，反应1.5 h，TLC检测原料基本消失。反应液减压回收氢溴酸至干，往反应瓶中加入冰水100 mL，搅拌0.5 h，用二氯乙烷萃取（30 mL×2）两次，水相用质量百分比为10%氢氧化钠水溶液中和至PH=7～8，再用二氯乙烷萃取（75 mL×2），合并有机相，用水洗涤（50 mL×2），干燥浓缩得红棕色固体31.6 g，为3-二甲氨基苯酚粗品，含量92.3%。

粗品用70 mL正庚烷重结晶得到灰色固体28.4 g，含量98.96%，收率80.0%（两步合并计算收率）。

1HNMR（CDCl3）δ:3.03（s,6H）,5.41（b,1H）, 6.28～6.30（m,2H）,6.53（m,1H）,7.12（t,J=8.0Hz, 1H）。

MP：85.3℃～86.1℃（Lit：85℃～87℃）。

2 结果与讨论

2.1 硫酸二甲酯用量对氮甲基化反应的影响

考察了硫酸二甲酯用量对氮甲基化反应的影响，发现硫酸二甲酯和间甲氧基苯胺的比例大于2.1倍的时候，原料能转化完全，所以在该反应中选用了硫酸二甲酯和间甲氧基苯胺的摩尔比是2.1～2.2。

对比以间氨基苯酚为原料的工艺路线，由于甲基上有甲氧基保护，使反应中不会出现酚羟基被甲基化的副产物，所以该路线得到产物含量高，提纯容易。当然工艺中还是不可避免地使用了剧毒的硫酸二甲酯，所以在操作中要严格注意防护，后处理过程对废水的处理也需要十分谨慎。

2.2 氢溴酸的用量对脱甲基反应的影响

从实验数据可以看出，用氢溴酸作为脱甲基化反应试剂，产品质量类似，但是两步反应总收率高，三废少。所以用氢溴酸在该反应中应该是较好的选择。

在以上基础上，考察了氢溴酸的用量对反应的影响，反应均在75℃下进行，原料间二甲氨基苯甲醚的投料量为40 g。

表1 氢溴酸的用量对脱甲基反应的影响Table 1 Effect of HBr amount on demethylationrecation

从表1中可以看出，氢溴酸用量对脱甲基化反应的影响较大，当氢溴酸和间二甲氨基苯甲醚的用量比达到2.5:1（体积比）时，原料能完全转化，收率也较高。继续增加氢溴酸用量对反应收率的影响不大。

2.3 反应温度对脱甲基反应的影响

脱甲基化反应的进行和反应温度的选择有重要的关系，温度太低原料不能顺利转化完全；温度太高，容易导致产物结构中的酚羟基被氧化，使产品的外观不合格，也对产物的后处理提纯造成困难。

通过一系列平行反应对反应温度进行了考察，反应中原料间二甲氨基苯甲醚的投料量为40 g，氢溴酸用量为100 mL。

表2 反应温度对脱甲基反应的影响Table 2Effect of temperature on demethylationrecation

从表2中可以看出，温度低于70℃的时候反应不能转化完全，当反应温度升到回流温度时，反应顺利进行，但是产品外观呈黑色，并且通过脱色等方法也很难将颜色脱除，考察原因，还是因为产物结构中有较易氧化的酚羟基存在，被氧化后使产品颜色加深。

3 结论

以间氨基苯酚为起始原料，经过N-甲基化，脱甲基化反应得到3-二甲氨基苯酚，通过反应条件的优化，得到了适宜于工业化的反应条件：1）N-二甲基化反应，硫酸二甲酯和间氨基苯甲醚的摩尔比是2.1~2.2，反应温度60℃，产物无需纯化可直接用于下步反应；2）O-脱甲基化反应，氢溴酸和间二甲氨基苯甲醚的用量比为2.5:1（体积比），反应温度75℃。两步总收率80%。

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Synthesis of 3-Dimethylaminophenol

WANG Hua1，HUANG Xiao-ping1，ZHANG Ling-ling2*，WANG Xiao-zhong2
（1.Zhejiang Sanhe Pharmachem Co.,Ltd.,Shangyu,Zhejiang 312369,China;2.college of Chemical and Biological Engineering,Zhejiang University,Hangzhou,Zhejiang 310027,China)

3-Dimethylaminophenol was prepared from m-aminoanisole by N-methylation and O-demethylation reaction in total yield of 80.0%.

N-methylation reaction;O-demethylation reaction;3-dimethylaminophenol

1006-4184（2015）3-0042-03

2014-11-09

王华（1980-），男，汉族，浙江上虞人，工程师，学士，主要从事药物中间体的分析方法开发与优化、相关产品质量标准的制定及其质量控制。E-mail：wanghuasanhe@163.com