帕金森病的静息态脑功能局部一致性研究

冯结映，黄 飚，钟小玲，杨万群，麦发泽

（广东省医学科学院，广东省人民医院放射科，广东 广州 510080）

帕金森病的静息态脑功能局部一致性研究

冯结映，黄 飚，钟小玲，杨万群，麦发泽

（广东省医学科学院，广东省人民医院放射科，广东 广州 510080）

目的：研究在静息状态下帕金森病（PD）患者的脑区局部一致性（Regional homogeneity，Reho）变化特点，探讨PD的可能中枢病理生理改变。方法：采用静息态fMRI技术，收集35例PD患者及31例正常对照组（NC组）的BOLD数据，采用Reho的数据后处理方法进行分析，将PD组与NC组比较，获取有统计学意义的差异脑区。结果：排除一些伪影、头动较大、配准不佳的被试，最后入组PD组29例，NC组20例；所有被试均为右利手。与NC组相比，PD组Reho增高的脑区包括右侧楔前叶、左侧中央旁小叶、左侧额内侧回、左侧小脑后叶；PD组Reho减低的脑区包括右侧小脑后叶、右侧舌回、右侧颞中回、右侧额下回、右侧枕中回、右侧额上回、右侧中央前回、左侧壳核、左侧枕中回（P＜0．05，K＞29，AlphaSim校正）。结论：PD患者静息态脑功能存在广泛异常，主要表现为PD患者在纹状体-丘脑-皮质环路相关脑区、默认网络关键节点、辅助运动区等部位神经元活动异常改变。

帕金森病；磁共振成像

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，多好发于中老年人，其临床表现主要包括震颤、强直、运动迟缓和姿势改变，随着病程的发展，PD患者也表现出不同程度的认知功能障碍（如痴呆）、精神心理症状（如焦虑、抑郁）、嗅觉功能减退、睡眠障碍等。Zang等[1]提出局部一致性（Regional homogeneity，Reho）分析方法，是利用肯德尔和谐系数 （Kendall's coefficient of concordance，KCC）检测出静息状态下持续活动的脑区与邻近脑区时间序列的同步性的程度，通过分析脑区自发神经活动的一致性，推断相应脑区的功能，现已被广泛应用于fMRI研究中。本试验中，笔者利用Reho分析方法，研究在静息状态下PD患者的脑区Reho变化特点，探讨PD的可能中枢病理生理改变。

1 材料与方法

1．1 研究对象

收集2013年1月—2014年9月在广东省人民医院神经内科就诊并诊断的PD患者35例，诊断标准参照1992年英国PD协会脑库临床诊断标准[2]。所有患者停用抗PD药物12 h以上（“关”期）进行统一PD等级量表（Unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）评分、Hoehn&Yahr分期以及简易智能检查量表 （Mini-mental state examination，MMSE）评分。选取性别、年龄、受教育程度与PD组相匹配的31名正常人作为正常对照组（NC组），均为右利手。本试验已经获得了广东省人民医院伦理委员会批准，所有PD病人及正常受试者均签署了知情同意书。

1．2 扫描方式

所有PD病人在检查前均需暂停服用PD治疗药物（如美多芭等药物）12 h或以上，为不影响患者的治疗及日常生活，PD患者检查前一天，在晚7点之前最后一次服用美多芭类药物，MR检查安排在第二天早上8点前。受试者在检查过程中需保持清醒、安静、闭眼。所有PD患者及NC组均进行头颅MRI平扫（包括矢状位、冠状位和轴位）及静息态fMRI扫描，采用GE 3．0T（Signa ExciteⅡ HD）超导型磁共振成像系统，8通道标准头线圈。静息态fMRI扫描：GRE-EPI序列，扫描参数：TR/TE=2 000ms/ 30ms，FOV=24 cm×24 cm，矩阵64×24，层面内分辨率为3．75mm×3．75mm，层厚4mm，间隔1mm，层数30。共采集186个时相，采集时间约为368 s，共获得5 580幅图像。解剖像扫描：以矢状位图像为参考，以丘脑为层块中心，扫描基线平行于前后联合线，层厚1mm，无间隔扫描，连续获取146层图像覆盖全脑，采集时间190 s。

1．3 数据处理

在Matlab R2012a平台上使用静息态功能磁共振数据处理助手 （DPARSF_V2．0 Basic Edition，DPARSF；http://www．restfmri．net）[3]软件包进行数据的预处理及后处理。

收集所有受试者的fMRI数据，将其DICOM格式转换成NIFTI格式。剔除前10个时间点采集的数据，采用SPM8和DPARSF软件对其剩余176个时相的fMRI数据进行预处理，包括时间校正、头动校正、空间标准化等。采用未经平滑的滤波后数据，在DPARSF软件进行局部一致性分析，即计算出每个体素与其邻近的26个体素在时间序列上的一致性，得出该体素的KCC，即为该体素的Reho值。利用4mm×4mm×4mm全宽半高（Full width half maximum，FWHM）的高斯核对图像进行空间平滑处理，以进一步提高图像信噪比，并减少空间标准化过程引起的误差。每个受试者得到1张Reho图。

1．4 统计学分析

PD组和NC组的一般临床资料（年龄、教育程度等）采用两样本t检验；性别差异利用卡方检验；MMSE评分采用两样本非参数检验。计量资料采用均数±标准差（±s）表示；不服从正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距 （P25，P75）表示。使用SPSS 13．0软件（Chicago，IL，USA）进行数据分析，P＜0．05为差异有统计学意义。

使用统计参数图 （Statistical parametric mapping，SPM8，http://www．fil．ion．ucl．ac．uk）以及静息态功能成像数据分析工具包（Resting state fMRI data analysis toolkit，REST，http://www．restfmri．net）[4]。PD组及NC组组内比较采用单样本t检验，两者差异采用两独立样本t检验，AlphaSim校正。利用 REST工具包里Viewer软件显示结果。记录下有统计学差异脑区的MNI坐标系及对应的体素大小和T值。

2 结果

35例PD患者中，2例患者因运动伪影影响图像质量排除；4例患者在Z轴方位上头动大于1．5mm排除。31例NC组中，4例被试因在Z轴上头动大于1．5mm排除；6例被试因严重伪影及由额窦产生多额叶变形而排除；另外1例被试因不能忍受功能成像检查而导致高分辨3D序列的图像无法收集。因此，最后入组PD组病人共29例，均为右利手，男7例，女22例，年龄39～78岁，平均（59．79±10．39）岁。NC组共20例入组，均为右利手，男5例，女15例，年龄22～81岁，平均（60．10±13．92）岁。PD组与NC组中年龄、性别差异均无统计学意义 （P=0．93；P= 0．94）。PD组与NC组的MMSE评分不符合正态分布，因此2组的MMSE评分用中位数及四分位数间距表示。两组受试者的MMSE评分差异有统计学意义 （P=0．02）；PD病组的评分较正常人对照组的评分低（表1）。

表1 PD组与NC组所有受试者的临床资料

PD组的组内静息态Reho经过单样本t检验（P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）后显示激活脑区有：右侧小脑前叶、左侧枕中回、左侧额下回、胼胝体、右侧尾状核、左侧额中回、右侧额上回、左侧brodmann脑区、右侧额中回等（图1）。NC组的组内Reho单样本t检验（P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）后显示激活的脑区有：左侧小脑后叶、右侧小脑后叶、左侧海马、左侧额内侧回、胼胝体、边缘叶、右侧额内侧回、左侧中央前回、右侧扣带回、右侧中央前回等（图2）。

PD组与NC组经过两样本t检验后，两者Reho值显示有统计学差异脑区的MNI坐标系及对应的体素大小和T值见表2。PD组与NC组Reho比较结果见图3，彩色区域显示两组间相比差异有统计学意义的脑区 （P＜0．05，K＞29，AlphaSim校正）。PD 组Reho显著增高的脑区包括右侧楔前叶、左侧中央旁小叶、左侧额内侧回、左侧小脑后叶。PD组Reho减低的脑区包括右侧小脑后叶、右侧舌回、右侧颞中回、右侧额下回、右侧枕中回、右侧额上回、右侧中央前回、左侧壳核、左侧枕中回（P＜0．05，K＞29，AlphaSim校正）。

表2 PD组与NC组的Reho值差异（P＜0．05，AlphaSim校正，K≥29体素）

3 讨论

PD的主要病理改变是中脑黑质和桥脑蓝斑色素细胞变性，导致细胞变性、缺失；黑质致密带多巴胺能神经元减少约50%，导致黑质-纹状体投射系统中多巴胺含量显著减少，从而产生运动症状，主要特征表现为肌强直、僵直、静止性震颤等[5]。本结果显示，与NC组相比，PD患者中的右侧小脑半球、双侧额上回、双侧额中回、左侧扣带回、左侧顶上小叶、左侧额下回等脑区出现显著增高的Reho值，而右侧海马旁回、右侧顶上小叶Reho值降低。

图1 PD组的Reho值组内比较统计图（单样本t检验，P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）。冷色调表示PD组较NC组Reho值降低的脑区；暖色调表示PD组较NC组Reho值升高的脑区。 图2 NC组的Reho值组内比较统计图（单样本t检验，P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）。冷色调表示PD组较NC组Reho值降低的脑区；暖色调表示PD组较NC组Reho值升高的脑区。 图3 fMRI轴位图像显示PD组与NC组Reho值有统计学差异的脑区。冷色调表示PD组较NC组Reho值降低的脑区；暖色调表示PD组较NC组Reho值升高的脑区。

Figure 1. Results of Reho shown as a Kendall's coefficient of concordance(KCC)map across all patients with Parkinson's disease (PD)(one-sample t test，P＜0．001，with AlphaSim correction)．Hot and cold colors indicate PD-related Reho increases and decreases，respectively．Figure 2.Results of Reho shown as a KCC map across all healthy control subjects(one-sample t test，P＜0．001，with AlphaSim correction)．Hot and cold colors indicate PD-related Reho increases and decreases，respectively．Figure 3. The significant differences of Reho values was shown as a comparison of statistical parametric KCC maps between patients with PD and controls subjects(two-sample t test，P＜0．05，corrected)in the resting state．T-score bars are shown on the right．Hot and cold colors indicate PD-related Reho increases and decreases，respectively．

本研究结果显示部分Reho异常的脑区参与纹状体-丘脑-皮质环路的组成。在本研究中，PD组与NC组相比，左侧壳核及辅助运动区（中央旁小叶）的Reho降低，提示纹状体-丘脑-皮质环路损害与PD发生相关，这与Wu等[6]所做的研究相一致。纹状体内的突触联系分别是D1兴奋类多巴胺受体、D2抑制类多巴胺受体。PD患者黑质-纹状体通路变性、功能减弱，进而使豆状核多巴胺D1及D2受体激活减弱，减弱直接通路活动，增强间接通路活动，两者协同作用，从而出现PD相关运动症状，如静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势反射障碍等。

由于黑质-纹状体环路异常，可能会引起椎体外系其他神经通路如皮质-丘脑-小脑环路脑活动的代偿增加[7]。Wu等[8]研究发现PD病人会激活更多运动功能脑区去代偿基底核团损伤所引起的自主活动障碍。小脑-丘脑-皮质环路参与椎体束及椎体外系的调节[9]，该环路功能障碍则出现运动及部分认知功能障碍。曾有报道指出，PD患者小脑半球的神经元活动性比NC组增高[10-11]，其深部刺激丘脑下核团会抑制小脑的葡萄糖代谢[12]。PD患者小脑半球的神经元活动增高可能是对基底节功能减退的一个功能代偿[8，13]。本研究结果显示，PD患者小脑半球的Reho值较NC组升高，提示该区域的神经元活动性增高，考虑为对纹状体-丘脑-皮质环路功能下降的一种代偿。

默认状态网络是指大脑在无任务的安静、清醒状态下存在有组织的功能活动[14-15]。默认状态网络主要与大脑对内外环境的监测、情景记忆提取及自我意识、持续的认知、情感活动、执行能力有着密切的关系[16]。有学者发现PD患者的默认状态网络的相关脑区不仅不能失激活，还表现出与正常人相反的激活与失激活的模式[17]。默认状态网络的功能异常可能与多巴胺神经递质减少有关[18]。有研究发现[19]，多巴胺药物能改善默认状态网络的异常改变。由此看来，PD患者在静息态出现默状态认网络功能异常，因而探讨PD默认状态网络的异常改变将有助于理解PD的发生机制以及其临床症状的发生。

本研究结果显示作为PD默认状态网络重要脑区的额叶中内侧回神经元活动的Reho值相对于NC组减低，而楔前叶、后扣带回的神经元活动的Reho值较NC组升高，从而间接地提示PD患者默认状态网络的功能异常。PD患者的默认状态网络功能异常能解释PD存在的部分非运动症状的病理生理原因。

本文存在一定的局限性。首先，入组的PD患者未经过病理证实。其次，本研究中被试数目相对较少。而且PD患者的临床资料多样性也是制约本研究的一个因素。

本研究结果中PD患者全脑广泛脑区较NC组的Reho值改变，提示PD患者全脑神经元活动的改变，而这种改变主要是由多巴胺神经递质缺乏引起。这种简单的、无创的研究方法可用于PD病程的严重程度及进展监测，可为PD患者运动及非运动症状的病理改变提供了静息态功能磁共振成像的影像学依据，对未来进一步研究有一定的启示作用。

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A resting-state functional MRI study based on regional homogeneity in Parkinson's disease

FENG Jie-ying,HUANG Biao,ZHONG Xiao-ling,YANG Wan-qun,MAI Fa-ze
(Department of Radiology,Guangdong General Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangzhou 510080,China)

Objective:To investigate the changes of regional homogeneity in patients with Parkinson's disease(PD)，to study the central pathophysiological changes of PD．Methods:Totally 35 patients with PD and 31 normal persons as normal controls(NC)underwent resting-state BOLD-fMRI examination．The fMRI data were processed and analysed by DPARSF V2．0 soft and REST V1．8 soft．The Reho differences between PD group and NC group was statistically analyzed．Results:Compared with NC group，PD group had significantly increased Reho values in extensive brain regions including the right precuneus，left paracentral lobule，left interior frontal gyrus，left cerebellum posterior lobe;and the decreased regional activity in the right cerebellum posterior lobe，right lingual gyrus，right middle temporal gyrus，right inferior frontal gyrus，right middle occipital gyrus，right superior frontal gyrus，right precentral gyrus，left putamen，left middle occipital gyrus(P＜0．05，K＞29，AlphaSim corrected)．Conclusions:The changes of Reho value in resting-state brain functional MRI of PD patients are extensive．The abnormal areas of neuronal activity included extensive cortex of striatal-thalamo-corti-cal loops，the default network key nodes，supplementary motor area and other parts．

Parkinson disease;Magnetic resonance imaging

R742．5；R445．2

A

1008-1062（2015）12-0844-04

2015-05-18

冯结映（1988-），女，广东佛山人，在读硕士研究生。

黄飚，广东省医学科学院，广东省人民医院放射科，510080。