参归益智方联合丁苯酞对阿尔茨海默病患者的β淀粉样蛋白的影响

河北省新乐市中医医院 周新灵 张会凯 李彦芬 (新乐050700)

阿尔茨海默病(AD)是一种临床上以进行性认知障碍和行为异常为主要特征的中枢神经系统退行性疾病，老年斑、神经纤维缠结、神经细胞减少是AD 的主要病理改变。［1］对已故AD 患者行脑部解剖发现，AD 患者有明显脑血管病变，提示脑缺血与阿尔茨海默病关系密切，脑缺血可能加速了AD 患者的神经变性进程。［2］为此本研究采用参归益智方联合丁苯酞治疗AD，观察其对AD 患者血管内皮功能的影响及临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 100 例阿尔茨海默病患者，全部来源于2012年5月至2013年8月新乐市中医医院门诊及住院患者，并按随机数字表法随机分为研究组、对照组各50 例。对照组中男30 例，女20例，年龄59～87 (69±9)岁，病程2～13 (8.1±4.1)年，身高150～171 (169.25±6.26)cm，体质量60～83 (71.33±7.84)kg。研究组中男24例，女26 例，年龄64～89 (70±8)岁，病程2～11 (7.8±3.9)年，身高152～179 (171.25±5.74)cm，体质量61～82 (72.09±8.13)kg。两组患者一般资料比较差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入选及排除标准 ⑴入选标准:①简易精神状态量表(MMSE)评分8～20 分;②日常生活活动能力(ADL)量表评分＜60 分;③年龄≥50 岁;④颅脑CT (或MRI)检查示颞叶萎缩，脑室系统扩大，大脑皮质萎缩;⑤均停服其他治疗AD 药物，并经过2 周清洗期;⑥本前瞻性研究通过本院伦理委员会批准，并签署知情同意书。⑵排除标准:①排除血管性痴呆、路易体痴呆及Pick病;②其他物理化学因素等引起的痴呆;③排除脑外伤引起的痴呆;④近半年内患脑血管病、手术者;⑤长期吸烟饮酒者;⑥严重肝肾功能不全者。

1.3 治疗方法 研究组给予参归益智方，方药:人参10 g，当归12 g，何首乌、黄芪各30 g，丹参10 g，川芎12 g，赤芍、水蛭各10 g，熟地黄、菟丝子各30 g，半夏12 g，茯苓30 g，炙甘草6 g，每日1 剂，水煎分2 次内服;丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业公司，批号118120213)0.2 g，口服，3 次/d。对照组仅服用丁苯酞软胶囊0.2 g，3次/d。药物治疗至少维持12 周，甚至更长时间。

1.4 临床观察指标 两组患者于治疗前及治疗12 周后清晨空腹采集肘静脉血10 mL，2 000 r/min离心30 min，取血清，放置－40℃冰箱保存、待测。血清β 淀粉样蛋白 (beta－amyloid protein，Aβ)测定采用双抗体夹心法，试剂盒购自北京华科泰生物技术有限公司，具体操作步骤见试剂盒说明书。比较治疗前后两组患者MMSE 评分，计算MMSE 评分改善率=(治疗后评分－治疗前评分)/治疗前评分×100%。疗效评价:以＜10%为无效、10%～20%为有效，＞20%为显效，总有效率=显效+有效。并观察中医症状积分:［3］中医症状积分参照《中药新药临床研究指导原则》有关内容，精神恍惚、健忘少寐、心悸、眩晕、乏力、自汗、反应迟钝、不欲食、不知饥、二便失禁、面色晦滞、舌暗有瘀斑、脉弦细等，对于症候所包含的项目分别计分，无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0 统计软件进行数据处理。计量资料以(±s)表示，组间比较采用t 检验;计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有显著性。

2 结果

2.1 血清Aβ 的表达 治疗前两组患者血清Aβ表达水平比较差异无显著性(t=0.583，P＞0.05)。两组治疗12 周后血清Aβ 水平比治疗前均下降(P＜0.05)，但研究组血清Aβ 水平降低显著(t=1.792，P＜0.05)，较对照组明显。详见表1。

表1 两组血清Aβ 水平比较 (±s)

表1 两组血清Aβ 水平比较 (±s)

注:与对照组比较，* P＞0.05;与治疗前比较，#P＜0.05

血清Aβ (pg/mL)组别 例数治疗前 治疗后对照组 50 88.94±12.10 75.44±10.47#研究组 50 88.90±11.65* 68.98±9.21#△

2.2 MMSE、ADL 评分及改善率比较 治疗前两组MMSE 及ADL 评分比较差异均无显著性(t=0.564、0.588，P＞0.05)。治疗12 周后，与对照组比较，研究组MMSE 评分明显提高 (t=1.825，P＜0.05)，ADL 量表评分明显降低(P＜0.05)。研究组MMSE 量表评分改善率明显高于对照组(χ2=2.990，P＜0.05)。详见表2、表3。

表2 两组治疗前后MMSE 及ADL 评分 (±s，分)

表2 两组治疗前后MMSE 及ADL 评分 (±s，分)

注:与对照组比较，* P＞0.05;与治疗前比较，#P＜0.05

组别 例数 MMSE评分ADL 量表评分治疗前 治疗后对照组 50 15.15±2.16 18.04±2.89 50.04±4.93 44.61±4.39治疗前 治疗后研究组 50 15.46±3.34* 20.05±2.99# 50.91±4.53* 40.80±5.88#

表3 两组治疗前后MMSE 评分改善率比较

2.3 中医症状积分比较 治疗前两组患者中医症状积分比较差异无显著性 (t=0.590，P＞0.05)。治疗12 周后与对照组比较，研究组中医症状积分显著降低(t=1.830，P＜0.05)。详见表4。

表4 阿尔茨海默病两组治疗前后中医症状积分比较 (±s)

表4 阿尔茨海默病两组治疗前后中医症状积分比较 (±s)

注:与对照组比较，* P＞0.05，#P＜0.05

中医症状积分(分)组别 例数治疗前 治疗后对照组 50 18.96±3.79 15.96±2.86研究组 50 19.83±4.13* 14.17±3.09#

3 讨论

中医学历来就有“老人多虚” “老人多瘀”“久而必瘀”的记载，这与现代医学的阿尔茨海默病的临床症状相一致。明代《景岳全书》首次提出:“痴呆者，凡平素无痰，而或以郁结……或以惊恐而渐痴呆，言辞颠倒，举动不经……其证则千奇万怪，无所不知。”可见古人也意识到肾为先天之根本，藏精主骨生髓通于脑，肾所藏之精气为人体生命之本，在人的生长壮老已的过程中起着主导作用，肾亏、肾精不足是AD 的发病根本，并且很多医家从以补肾填精，健脑益智来延缓衰老和治疗老年痴呆。［4］

现已证明:β 淀粉样蛋白(Aβ)就是老年斑的核心成分，正常情况下大脑内Aβ 的生成和降解处于动态平衡，一旦这种平衡被打破，Aβ 的生成大于降解，就会异常聚集和沉积，促发脑部炎症反应、大量的肿瘤坏死因子、白介素等炎症因子被激活，导致神经元的凋亡、神经元纤维缠结、轴突损伤和突触丢失，最终导致阿尔茨海默病的发生。［5］大量研究发现，阿尔茨海默病患者在出现记忆力减退的早期甚至超早期就出现了脑缺血，并且随着病情的发展，脑缺血逐渐加重，长期的低灌注、缺血、缺氧，使高尔基体受损，三磷酸腺苷合成障碍，导致异常APP 翻译并复制，生成大量的具有神经毒性的Aβ，进而老年斑形成、神经纤维缠结、神经细胞凋亡，使记忆力受损形成阿尔茨海默病。［6］本研究发现治疗后研究组血清Aβ 水平比对照组明显降低，MMSE 评分明显高于对照组，ADL 评分明显低于对照组，评分改善总有效率显著高于对照组;并且研究组中医症状积分明显低于对照组。提示参归益智方联合丁苯酞能明显改善AD 患者认知记忆能力，提高患者生活自理能力，且比单独应用丁苯酞效果更加明显。

参归益智方由人参10 g，当归12 g，何首乌、黄芪各30 g，丹参10 g，川芎12 g，赤芍、水蛭各10 g，熟地黄、菟丝子各30 g，半夏12 g，茯苓30 g，炙甘草6 g 组成。方中人参安神益智，含人参皂苷、人参黄酮苷，能双重调节中枢神经系统，提高记忆力，有“百草药王”的美称;［7］当归补血活血，为“血家之圣药”，能提高海马区乙酰胆碱水平和生物活性，改善记忆力;［8］何首乌补益精血，收敛精气，入肝肾二经，《开宝本草》曰:“……益血气，黑髭鬓，悦颜色，久服长筋骨，益精髓，延年不老……”历来就有延年益寿，健脑益智的记载;黄芪主要含黄酮和皂苷，能抑制海马组织中胆碱酯酶活性，提高其含量，从而提高学习记忆能力;丹参活血调经，清心安神，能明显改善脑供血;川芎上行巅顶，下走血海，旁通四肢，能改善微循环，抑制胆碱酯酶活性，提高脑内水平;赤芍、水蛭能降低血小板聚集，降低血液黏稠度;熟地黄、菟丝子补益肝肾、填精益髓;茯苓健脾化痰安神;半夏燥湿祛痰，具有降血脂，解毒抗炎，降压和糖皮质激素样作用;甘草调和药性。丁苯酞能改善微循环，建立侧枝血液循环及维护线粒体的完整性，是治疗脑缺血的国家一类新药，研究发现，丁苯酞能够抑制促炎信号的转导作用，减轻小胶质细胞引起的炎性反应，降低Tau 蛋白的异常磷酸化及IL－1、TNF－α 等炎症因子的表达，并能促进内皮一氧化氮水平，降低细胞内钙超载，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，解除微血管痉挛，清除自由基等，从而发挥其改善学习记忆能力的作用。［9］

总之，参归益智方联合丁苯酞软胶囊能明显降低AD 患者血清Aβ 表达水平，改善脑缺血，抑制炎性反应及细胞凋亡，显著改善认知记忆能力，［10］为中医药治疗AD 提供新思路、新方法，是否还有其他治疗机制尚需进一步实验和研究。

［1］Ando K，Uemura K，Kuzuya A，et al．N－cadherin regulates p38 MAPK signaling via associati on with JNK－associated leucine zipper protein:implications for neurodegeneration in Al zheimer disease ［J］．J Biol Chem，2011，286 (9):7 619－7 628

［2］吴江，贾建平，崔丽英.神经病学［M］.2 版.北京:人民卫生出版社，2010.331－336

［3］郑筱萸.中医新药临床研究指导原则(试行) ［S］．北京:中国医药科技出版社，2002.356

［4］贾春霞，张宇燕，杨洁红，等.补肾通络涤痰方治疗AD 模型大鼠的实验研究［J］.中华中医药学刊，2010，28 (8):1 642－1 644

［5］宋锦秋，陈小春，张静，等．人参皂苷Rbl 通过JNK/p38MAPK 途径减轻Aβ25－35 诱导的胎鼠皮层神 经元tau 蛋白过度磷酸化［J］.药学学报，2008，43 (1):29－34

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［7］崔秀明，徐珞珊，王强.人参皂苷Rb3 的抗血小板和抗血栓作用［J］.中成药，2006，28 (10):1 526－1 528

［8］宋书辉，徐旭，于冰，等.当归总苯酞活血化瘀作用的实验研究［J］.中草药，2012，43 (5):952－956

［9］侯德仁，唐交春，严文广，等.丁基苯酞对阿尔茨海默病模型大鼠NeuN、IL－1 的影响［J］.医学研究杂志，2011，40(3):67－70

［10］张会凯，刘亚敏，张江.参归益智方联合丁苯酞对阿尔茨海默病患者血管内皮功能影响的临床研究［J］.云南中医学院学报，2014，37 (4):48－50