PAS三联疗法对老年急性脑梗死患者血清高迁移率族蛋白B1、骨保护素及巨噬细胞移动抑制因子水平的影响

吴振宏 欧阳强 梁俭孙 (广西民族医院神经内科，广西 南宁 530001)

急性脑梗死(ACI)是严重威胁老年患者身体健康的常见病、多发病，其发病率、病死率及病残率均较高，其主要病因为动脉粥样硬化(AS)，在此基础上，颈动脉易损斑块突然溃疡或破裂、血小板激活是ACI重要的发病机制〔1〕。目前学术界关于PAS三联疗法(普罗布考、阿司匹林、他汀类药物)对ACI患者血清炎性因子水平的影响方面的报道不太多，本文探讨ACI患者血清高迁移率族蛋白(HMG)B1、骨保护素(OPG)及巨噬细胞移动抑制因子(MIF)水平的变化并观察PAS三联疗法对其干预作用。

1 资料与方法

1.1 诊断及排除标准〔2〕诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》的诊断标准，经头部CT和(或)MRI确诊，均为ACI。排除标准:①患者有严重肝肾疾病、2型糖尿病、血液病、自身免疫疾病、甲状腺疾病、结核以及恶性肿瘤。②无症状性脑梗死、心源性脑栓塞、梗死后出血和脑出血。③严重室性心律失常或心功能衰竭，服用了延长心电图Q-T间期的药物。④溶栓治疗、最近4 w严重感染、近4 w内服用降脂药物、妊娠、近期有消化道溃疡出血。⑤对本观察用的阿托伐他汀、普罗布考和阿司匹林不依从、不耐受。

1.2 一般资料 选取我院2010年1月至2012年12月神经内科的住院患者共150例，将颈动脉斑块呈高回声的纳入稳定斑块组，颈动脉呈低回声的纳入易损斑块组〔3〕。其中，稳定斑块组患者50例，易损斑块患者100例。按随机数字表法将易损斑块患者分为AS组和PAS组，AS组男26例，女24例，年龄61～79〔平均(67.8±6.9)〕岁。PAS组男25例，女25例，年龄62～78〔平均(68.6±7.1)〕岁。将稳定斑块患者设为对照组，男27例，女23例，年龄60～82〔平均(68.9±7.9)〕岁。三组患者年龄、性别差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 3组患者(包括对照组、AS组和PAS组)均采用对症治疗，运用维生素E、C及调控血压、脱水治疗。对照组加用阿司匹林(100 mg/d)、阿托伐他汀钙(商品名:立普妥，辉瑞制药，10 mg/晚，口服);AS组采用阿司匹林(100 mg/d)、阿托伐他汀钙(辉瑞制药，20 mg/晚，口服);PAS组在AS组基础上加用普罗布考(齐鲁制药，0.25 g/次，2次/d，口服)，所有患者均连服用12个月。治疗期间不用其他调脂及抗氧化药物，同时放弃吸烟、酗酒等不良生活方式。

1.4 检测方法 患者在治疗前即入院1 d后抽取清晨空腹肘静脉血，检测血脂、血尿大便常规及肝肾功能心肌酶学。颈动脉超声检查:由超声科的专家采用飞利浦IU22型大型多功能彩色大多普勒诊断仪进行操作，其探头中心频率为10 MHz。采用ELISA法测定血清HMGB1、OPG和MIF含量，具体操作严格按照说明书进行，HMGB1、MIF、OPG血清水平检测试剂盒是由武汉博士德生物工程有限公司生产。

1.5 观察指标 观察患者的一般指征，包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。检测治疗前后血清因子HMGB1、OPG和MIF水平及变化情况，1年后随访PAS组和AS组斑块消失的情况，同时观察各组的不良反应。

1.6 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件进行t检验、方差分析及χ2检验。

2 结果

2.1 三组患者一般指征比较 3组患者一般指征无统计学差异(P均＞0.05)。见表1。

表1 三组患者一般指征情况比较(x ± s，n=50)

2.2 三组患者治疗前后血清因子HMGB1、OPG和MIF水平治疗前AS组、PAS组与对照组血清因子水平差异显著(P＜0.05)，AS组与PAS组无显著差异(P＞0.05);治疗后AS组和PAS组与治疗前均有显著差异(P＜0.01);且PAS组与AS组也有显著差异(P＜0.05)。见表2。

表2 三组患者治疗前后血清因子HMGB1、OPG和MIF水平比较(x ± s，n=50)

2.3 AS组与PAS组治疗后斑块数量情况 治疗1年后AS组斑块消失数为3例(6%)，与PAS组〔14例(28%)〕比较差异显著(P＜0.01)。

2.4 不良反应比较 PAS组有6例患者在治疗1 w左右出现转氨酶轻度升高，而AS组有4例，后复查时正常;PAS组和AS组均有3例患者出现消化道的不良反应。后经对症治疗后缓解，三组均未出现严重的不良反应。随访肾功能均正常，没有出现无力、发热、肌痛的症状。

3 讨论

ACI是造成老年人致残和致死的重要疾病之一，积极干预动脉粥样硬化形成是预防缺血性脑卒中发生的重要措施。国外有研究结果显示:即使按照指南要求积极干预危险因素，仍有近60%患者的颈动脉粥样硬化斑块在进展。因而提出了以动脉粥样硬化斑块为靶目标的强化治疗理念〔4〕。如何有效地积极干预AS斑块的形成，预防斑块的破裂是缺血性脑卒中治疗的重点和难点。许多炎性细胞因子均参与了AS的产生和进展〔5〕。如何使用药物提高斑块的稳定性和逆转斑块是目前治疗的热点，也是难点。有学者研究发现，PAS三联疗法可明显降低冠心病患者颈动脉内中膜厚度(IMT)值及斑块厚度〔6〕。普罗布考是目前应用广泛的一种抗氧化剂和抗炎药物，可显著减低颈动脉IMT值和缩小斑块面积，具有提高HDL-C水平和阻断动脉粥样硬化进展的作用。它还可显著抑制ox-LDL的产生和阻止巨噬细胞向斑块内浸润，抑制斑块内细胞凋亡，降低基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、组织蛋白酶-K和组织蛋白酶的产生，抑制细胞外基质成分的降解，从而阻止动脉粥样硬化的进展〔7〕。目前已有研究证实，阿托伐他汀具有降低MMPs活性的作用〔8〕，阿司匹林有明显降低患者血糖水平、提高糖耐量和对胰岛素敏感性的能力，能阻止凝血素在体内合成。而普罗布考可降低病变部位巨噬细胞沉积，可抑制和稳定动脉粥样硬化斑块，具有减轻全身炎症反应，防止斑块进展和破裂的作用〔9〕。

OPG是肿瘤坏死因子受体家族成员之一，在血管钙化和AS中对内皮细胞和平滑肌细胞发挥自分泌和旁分泌作用，对血管起保护作用。在AS形成过程中，许多炎性因子都能上调OPG在血管平滑肌和内皮细胞内的表达，OPG表达越高〔10〕。国外有研究发现，大动脉粥样硬化型卒中患者血清OPG浓度明显高于小动脉粥样硬化型卒中和正常组患者，证实OPG参与了AS血栓形成所致的卒中发病机制〔11〕。HMGB1是一种晚期炎性因子，它可通过促进巨噬细胞迁移，它可介导炎症免疫反应的发展，促进各种炎性因子的释放，促进免疫细胞和血管平滑肌细胞。MIF可广泛表达于巨噬细胞，可由激活T淋巴细胞产生和巨噬细胞，存在于血管内皮细胞、皮肤表皮细胞、血管内皮细胞等各种细胞组织中。MIF除可促进体内的巨噬细胞抑制其游走外，向斑块部位聚集、还可促进炎症细胞在斑块内局部增生炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等来加剧血管壁的炎症反应〔12〕。本文说明PAS三联疗法优于AS疗法，可更快降低血清炎性因子-HMGB1，OPG和MIF的水平，可提高易损斑块的稳定性。此外，药物的不良反应和有效性了是临床上观察的重点。本次观察的患者中，PAS组有6例患者在治疗1 w左右出现转氨酶轻度升高，而AS组有4例，后经过复查时正常:对症治疗后缓解，没有出现严重的不良反应。肾功能均能保持良好状态，无出现无力、肌痛、发热等症状。但由于本研究的样本不大，这就需要后续的研究进一步扩大样本量，进行更深入的研究。

总之，PAS三联疗法是一种安全性相对良好的治疗方法，本文显示血清HMGB1、MIF及OPG都参与了ACI患者AS的进化过程，三联疗法可更有效地快速降低血清因子HMGB1、OPG和MIF的水平，可作为评估颈动脉粥样硬化斑块稳定性的可靠预测因子，可提高易损斑块的稳定性，但血清ox-LDL，PAPP-A水平的变化及不良反应等研究还需要后继的学者做更深入的工作。

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