血清乙型肝炎核心相关抗原预测慢性乙型肝炎肝组织病理状态的评价

张占卿 陆伟 翁齐铖 张智勇 沈芳 王雁冰 冯艳玲

·论 著·

血清乙型肝炎核心相关抗原预测慢性乙型肝炎肝组织病理状态的评价

张占卿 陆伟 翁齐铖 张智勇 沈芳 王雁冰 冯艳玲

目的 探讨和评价血清乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）预测慢性乙型肝炎（CHB）肝组织炎症活动度和纤维化程度的效能。方法 CHB患者211例，其中HBeAg阳性和阴性患者分别为125例和86例。血清HBcrAg采用化学发光酶免疫法检测。数据处理和统计分析采用SPSS16.0软件。结果 HBeAg阳性患者，血清HBcrAg与肝组织病理学分级和分期均呈显著负相关（rs=-0.305，P=0.001和rs=-0.370，P=0.000），在不同病理学分级和分期之间的差异均有统计学意义（rs=16.756，P=0.000和rs=25.003，P=0.000）。HBeAg阴性患者，血清HBcrAg与病理学分级和分期均呈显著正相关（rs=0.476，P=0.000和rs=0.556，P=0.000），在不同病理学分级和分期之间的差异均有统计学意义（rs=22.529，P=0.000和rs=26.416，P=0.000）。HBeAg阳性患者，血清HBcrAg预测病理学分级≥G3和分期≥S3的ROC曲线下面积分别为0.722和0.739（P=0.000和P=0.000）；以血清HBcrAg≤4.81×104kU/mL和≤8.13×104kU/mL为标准，其预测病理学分级≥G3和分期≥S3的灵敏度、特异度、准确度分别为0.706、0.714、0.712和0.821、0.698、0.736。HBeAg阴性患者，血清HBcrAg预测病理学分级≥G2和分期≥S2的ROC曲线下面积分别为0.807和0.799（P=0.000和P=0.000）；以血清HBcrAg≥40.18kU/mL和≥10.64kU/mL为标准，其预测病理学分级≥G2和分期≥S2的灵敏度、特异度、准确度分别为0.821、0.724、0.756和0.775、0.696、0.733。结论 血清HBcrAg能有效地预测HBeAg阳性患者的肝组织严重炎症活动度和严重纤维化程度以及HBeAgg阴性患者的肝组织显著炎症活动度和显著纤维化程度。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎核心相关抗原；定量检测；肝纤维化；无创诊断

HBc Ag仅存于完整的HBV颗粒，而且裂解释放的 HBc Ag极易与血液中持续存在的抗-HBc结合形成免疫复合物，因此，检测血清 HBc Ag的商品化试剂至今未能面世。HBeAgg和HBc Ag均由HBV前C/C基因编码，其一级结构高度同源。2002年，Kimura等［1］开发了检测血清乙型肝炎核心相关抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）即变性开解为一级结构的HBeAg和 HBcAg的EIA（Enzyme immunoassay）试剂；随后，Rokuhara等［2］发展了检测血清HBcrAg 的CLEIA（Chemiluminescence enzyme immunoassay）方法。2005年，Kimura等［3］发现，CLEIA 检测的血清HBcrAg不仅包括HBeAg和 HBcAg，而且还涵盖HBeAgg形成前的中间产物P22cr蛋白。初步的临床研究指出，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者血清HBcrAg水平与血清HBVDNA 载量和肝组织内HBVDNA、HBV cccDNA 含量呈显著正相关［4-5］，并对核苷（酸）类药物治疗中的耐药和停药后复发有预测作用［6-10］。 血清HBcrAg 可否用于慢性HBV感染状态的评估和CHB肝组织病理状态的预测很少有文献报道。本文就211例CHB患者血清HBcrAg定量检测的结果，参照肝组织病理学诊断，与血清HBsAg、HBeAg、HBVDNA比较，评价血清HBcrAg预测肝组织炎症活动度和纤维化程度的效能。

资料和方法

一、研究对象

2012年1月至2014年12月上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心住院的CHB患者211例，其中HBeAg阳性和阴性患者分别为125例和86例。诊断符合2010年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中的标准。HBeAg阳性患者中，男83例，女42例；年龄14～66岁，平均（33.6±9.5）岁；HBeAgg阴性患者中，男55例，女31例；年龄17～63岁，平均（41.4±11.6）岁。合并其他病毒性肝炎、药物性肝病、遗传性肝病、血吸虫性肝病以及自身免疫性疾病、内分泌与代谢疾病、血液系统疾病的患者被排除，曾接受干扰素-α类、核苷（酸）类、甾体激素类和甘草酸类药物治疗的患者被排除。

二、病理学诊断

患者在接受肝组织活检前常规签署知情同意书。肝组织活检采用1秒钟经皮肝穿刺法，标本采集后立即置塑料标本管内冰冻送检。肝组织置塑料包埋盒中，进行中性甲醛固定、梯度乙醇脱水、二甲苯透明、石蜡浸入和包埋、切片，苏木素-伊红染色和网状纤维染色。肝组织标本的质量评价和肝组织病理学诊断由1名有经验的病理学医师独立完成。肝组织病理学诊断参照2000年西安全国病毒性肝炎及肝病学术会议修订的标准。肝组织病理学分级包括G0、G1、G2、G3、G4五级，分期包括S0、S1、S2、S3、S4五期；其中病理学分级≥G2、≥G3、≥G4分别被定义为显著炎症、严重炎症和进展期炎症，病理学分期≥S2、≥S3和≥S4分别被定义为显著纤维化、严重纤维化和进展期纤维化。

三、血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA检测

所有患者于肝穿刺前后1周内早晨空腹采集静脉血，分离血清。血标本留用得到了上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心伦理委员会的批准。血清HBcrAg采用CLEIA 和Fujirebio Lumipulse G1200全自动化学发光免疫系统检测，试剂由Fujirebio株式会社提供，批准文号：SAX5031（日本），正常参考值为＜0.1 k U/mL；检测上限为10 000 k U/mL，如超过检测上限，则 血 清作 10 倍 稀 释 后重 新 检 测。血清HBsAg和HBeAgg 采用化学 发 光 微粒 子 免疫 法（CMIA）和Abbott Architect I2000全自动化学发光免疫系统及其配套试剂检测，正常参考值分别为＜0.05 IU/mL和＜1.0 S/CO；其中HBsAg检测上限为250 IU/mL，如超过检测上限，则血清作500倍稀释后重新检测。血清HBVDNA采用Bio-Rad Icycler荧光定量PCR仪检测，试剂购自深圳匹基生物工程有限公司，检测范围5×102～5×107IU/mL。

四、统计学方法

数据处理和统计分析采用SPSS 16.0软件。血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA在 HBeAgg阳性与阴性患者之间的差异比较采用Mann-Whitney U 检验。血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA与肝组织病理学分级和分期之间的相关性采用Spearman 相 关 分析；血清HBcrAg 和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA在肝组织不同病理学分级和分期之间的差异比较采用Kruskal Wallis检验，其中两两比较采用正态秩转换后的单因素方差分析。血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA预测肝组织病理状态的评价采用ROC曲线法。

结果

一、血 清HBcrAg 和HBsAg、HBVDNA 在HBeAgg阳性与阴性患者之间的差异

血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA 在 HBeAgg阳性与阴性患者之间的差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

二、血清HBcrAg与 HBsAg、HBeAg、HBVDNA之间的相关性

HBeAgg 阳性患 者，血 清HBcrAg 与HBsAg、 HBeAg、HBVDNA 均呈显著正相关（P＜0.01）；HBeAg阴性患者，血清HBcrAg与 HBsAg、HBVDNA均呈显著正相关（P＜0.01）。见表2。

三、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA与肝组织病理学分级和分期之间的相关性

HBeAgg 阳性 患 者，血 清HBcrAg 和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA均与病理学分级和分期呈显著负相关（P＜0.05）；HBeAgg阴性患者，血清HBcrAg和HBVDNA均与病理学分级和分期呈显著正相关（P ＜0.01）；血清 HBsAg与病理学分级和分期均呈无显著相关性（P＞0.05）。见表3。

四、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAg、HBVDNA在肝组织不同病理学分级和分期之间的差异

HBeAgg 阳性 患 者，血 清HBcrAg 和HBsAg、HBeAgg在不同病理学分级和分期之间的差异均有统计学意义（P＜0.01），血清HBVDNA在不同病理学分级和分期之间的差异分别无和有统计学意义（P＞0.05和P＜0.01）。HBeAg阴性患者，血清HBcrAg 和HBVDNA在不同病理学分级和分期之间的差异均有统计学意义（P＜0.01），血清HBsAg在不同病理学分级和分期之间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4，表5。

表1 血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA在 HBeAgg阳性与阴性患者之间的差异比较

表2 血清HBcrAg与血清 HBsAg、HBeAg、HBVDNA之间的Spearman相关系数

表3 血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAg、HBVDNA与肝组织不同病理学分级和分期之间的Spearman相关系数

表4 HBeAg阳性患者血清HBcrAg和血清 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA在肝组织不同病理学分级和分期之间的差异比较

表5 HBeAg阴性患者血清HBcrAg和血清 HBsAg、HBVDNA在肝组织不同病理学分级和分期之间的差异比较

五、血清HBcrAg与 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA预测肝组织不同病理状态的ROC曲线下面积

HBeAg阳性患者，HBcrAg预测病理学分级≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4的 ROC曲线下面积均显著大于对角参考线下面积（P＜0.01）；其中HBcrAg预测病理学分级≥G3和分期≥S3的ROC曲线下面积均大于0.70。HBeAgg阴性患者，HBcrAg预测病理学分级≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4 的ROC曲线下面积均显著大于对角参考线下面积（P ＜0.01）；其中HBcrAg预测病理学分级≥G2和分期≥S3的ROC曲线下面积均大于0.70。见表6。

六、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA预测肝组织不同病理状态的最佳截断值及其对应的诊断参数

HBeAg阳性患者，基于Youden指数确定的血清HBcrAg和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA 预测病理学分级≥G3的最佳截断值分别为≤4.81×104k U/mL和≤7.05×103IU/mL、≤8.67×102S/CO、≤3.98× 107IU/mL，预测病理学分期≥S3的的最佳截断值分别为≤8.13×104k U/mL和≤9.35×103IU/mL、≤3.63×102S/CO、≤2.72×106IU/mL；以血清HBcrAg ≤4.81×104k U/mL和≤8.13×104k U/mL为标准，其预测病理学分级≥G3和分期≥S3的灵敏度、特异度、准确度分别为0.706、0.714、0.712和0.821、0.698、0.736。HBeAg阴性患者，血清HBcrAg和HBVDNA预测病理学分级≥G2的最佳阶段值分别为≥40.18 k U/mL和≥1.62×104IU/mL，预测病理学分期≥S2的的最佳阶段值分别为≥10.64 k U/mL和≥4.49× 103IU/mL；以血清HBcrAg≥40.18 k U/mL 和≥10.64 k U/mL为标准，其预测病理学分级≥G2和病理学分期≥S2的灵敏度、特异度、准确度分别为0.821、0.724、0.756和0.775、0.696、0.733。见表7，表8。

表6 血清HBcrAg与HBsAg、HBeAg、HBVDNA预测肝组织相同层级病理状态的 ROC曲线下面积之间的差异比较

表7 HBeAg阳性患者血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA预测病理学分级≥G3和分期≥S3的最佳阶段值及其对应的诊断参数

表8 HBeAgg阴性患者血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA预测病理学分级≥G2和分期≥S2的最佳阶段值及其对应的诊断参数

讨 论

慢性 HBV感染依次经历免疫耐受、免疫激活、免疫控制和免疫再激活等多个阶段，其中免疫耐受期或免疫激活期和免疫控制期或免疫再激活期的血清HBeAgg分别表现为阳性和阴性，免疫耐受期或免疫控制期和免疫激活期或免疫再激活期的血清丙氨酸转氨酶分别表现为正常和升高［11］。但是，慢性HBV感染发病和进展相关的关键免疫学机制或确切的免疫应答模式并未阐明［12］。机体免疫应答模式的改变，不仅造成疾病进展速度和程度的变化，而且导致HBV标记物量和质的变化；因此，CHB患者血清HBV抗原表达模式在一定程度上能够反映肝组织病理状态。

多数研究［13-18］认为，血清HBsAg水平从免疫耐受期经免疫激活期到免疫控制期或免疫再激活期逐步降低，并且在免疫耐受期与免疫激活期、免疫激活期与免疫控制期或免疫再激活期之间的差异有统计学意义，但在免疫控制期与免疫再激活期之间的差异无统计学意义；血清HBVDNA载量从免疫耐受期经免疫激活期到免疫控制期逐步降低，从免疫控制期到免疫再激活期再度升高，并且在免疫耐受期与免疫激活期、免疫激活期与免疫控制期、免疫控制期与免疫再激活期之间的差异均有统计学意义。受检测技术的限制，血清HBc Ag水平在慢性HBV感染不同阶段的变化特征一直未被描述。最近，Seto等［18］采用CLEIA检测了349例慢性HBV感染者的血清HBcrAg水平，结果显示，血清HBcrAg水平从免疫耐受期经免疫激活期到免疫控制期逐步降低，从免疫控制期到免疫再激活期再度升高，并且在免疫耐受期与免疫激活期、免疫激活期与免疫控制期、免疫控制期与免疫再激活期之间的差异均有统计学意义。说明血清HBcrAg水平在慢性HBV感染不同阶段的变化方向和幅度与血清HBVDNA载量基本一致；但与血清HBsAg水平的变化不完全一致。

本文结果显示，无论HBeAgg阳性或阴性，血清HBcrAg与HBsAg、HBVDNA均呈显著正相关。HBeAg阳性患者的血清HBsAg、HBcrAg水平和HBVDNA载量均显著高于HBeAg阴性患者。HBeAg阳性患者，血清HBsAg和HBeAgg与病理学分级和分期均呈显著负相关；血清HBcrAg和HBVDNA与病理学分级和分期均呈显著负相关。HBeAgg阴性患者，血清HBsAg与病理学分级和分期无显著相关性；血清HBcrAg和HBVDNA均与病理学分级和分期呈显著正相关。其他类似研究［19-26］也有相似的结果。提示HBeAgg阳性与阴性患者发病和进展的病毒学和免疫学机制存在差异：HBeAgg阳性患者，免疫激活或失耐受的速度和程度可能受HBsAg负性调控的影响较大，免疫激活导致肝组织损伤和纤维化进展，同时伴随HBV复制及其抗原表达水平下降；但是，HBeAgg阴性患者，免疫再激活或失控制的速度和程度可能受HBsAg负性调控的影响较小，免疫再激活导致HBV复制及其抗原表达水平上升、同时伴随肝组织损伤和纤维化进展。

关于血清HBcrAg水平与CHB患者肝组织病理状态相关性的研究文献非常有限［27-28］。本文结果 显示，HBeAgg阳性患者，血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA在肝组织不同病理学分级和分期之间存在差异，其显著下降主要发生在病理学分级≥G3和分期≥S3。HBeAgg阴性患者，血清HBcrAg和HBVDNA在肝组织不同病理学分级和分期之间也存在差异，其显著上升主要发生在的病理学分级≥G2和分期≥S2。提示血清HBcrAg和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA对HBeAg阳性患者肝组织病理状态的预测意义可能主要体现在预测病理学分级≥G3和分期≥S3；血清HBcrAg和HBVDNA对HBeAgg阴性患者肝组织病理状态的预测价值可能主要表现在预测病理学分级≥G2和分期≥S2。

根据预测不同肝组织病理状态的ROC曲线下面积，血清HBcrAg能有效地预测HBeAg阳性患者的病理学分级≥G3和分期≥S3以及HBeAgg阴性患者的病理学分级≥G2和分期≥S2。血清HBcrAg预测HBeAgg阳性患者的病理学分级≥G3和分期≥S3的效度相似于血清HBsAg、HBeAg和大于血清HBVDNA，预测HBeAg阴性患者的病理学分级≥G2和分期≥S2的效度则相似于血清HBVDNA。提示作为一项蛋白质指标，血清HBcrAg预测肝组织病理状态的稳定性可能优于血清HBVDNA。根据Youden指数确定的最佳截断值及其对应的诊断参数，血清HBcrAg预测HBeAg阳性患者的病理学分级≥G3和分期≥S3以及HBeAgg阴性患者的病理学分级≥G2和分期≥S2有较高的准确度，但其否定诊断的效度大于肯定诊断。

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Evaluation of serum hepatitis B core-related antigen in prediction of the pathological status of liver tissue in patients with chronic hepatitis B

ZHANG Zhan-qing，LU Wei，WENG Qi-cheng，ZHANG Zhi-yong，SHEN Fang，WANG Yanbing，FENG Yan-ling.DivisionⅡof Department of Hepatology，Shanghai Public Health Clinical Center of Fudan University，Shanghai 201508，China

Objective To appraise the efficacy of serum hepatitis B core-related antigen（HBcrAg）in prediction of the inflammatory activity and fibrotic level of liver tissue in patients with chronic hepatitis B.Methods Two hundred and eleven patients with chronic hepatitis B，including 125 hepatitis B e antigen（HbeAg）-positive and 86 HBeAg-negative patients，were enrolled in the study.SerumHBcrAg were measured by chemiluminescence enzyme immunoassay.SPSS 16.0 software was used for data processes and statistical analyses.Results In HBeAg-positive patients，serumHBcrAg had a significantly negative correlation with pathological grading and staging（rs=-0.305，P=0.001和rs=-0.370，P=0.000），which showed statistically significant differences in different pathological grading and staging（rs=16.756，P=0.000和rs= 25.003，P=0.000）.In HBeAg-negative patients，serumHBcrAg was significantly positively correlated with pathological grading and staging（rs=0.476，P=0.000和rs=0.556，P=0.000），which showed statistically significant difference in different pathological grading and staging（rs=22.529，P=0.000和rs=26.416，P=0.000）.In HBeAgg-positive patients，the areas under the receiver operating characteristic（ROC）curve of serumHBcrAg in prediction of pathological grading≥G3 and staging≥S3 were 0.722 and 0.739（P=0.000 and P=0.000），respectively.The sensitivities，specificities and accuracies in prediction of pathological grading ≥G3 and staging ≥S3 were 0.706，0.714，0.712 and 0.821，0.698，0.736，respectively，when the cut-off values of serumHBcrAg were not more than 4.81×104k U/mL and 8.13×104k U/ mL.In HBeAg-negative patients，the areas under the ROC curve of serumHBcrAg in prediction of pathological grading≥G2 and staging≥S2 were 0.807 and 0.799（P=0.000 and P=0.000），respectively.taking serumHBcrAg≥40.18 k U/mL and≥10.64 k U/mL as cut-offs，The sensitivities，specificities and accuracies in prediction of pathological grading≥G2 and staging≥S2 were 0.821，0.724，0.756 and 0.775，0.696，0.733，respectively，when the cut-off values of serumHBcrAg were not less than 40.18 k U/mL and 10.64 k U/mL.Conclusion SerumHBcrAg can effectively predict severe inflammatory activity and severe fibrotic level of liver tissue in HBeAg-positive patients，as well as HBeAg-negative patients.

Chronic hepatitis B；Hepatitis B core-related antigen；Quantitative detection；Liver fibrosis；Noninvasive diagnosis

2015-02-26）

（本文编辑：赖荣陶）

上海市卫生和计划生育委员会科研项目（20134032），国家“十二五”传染病防治重大科技专项（2013ZX10002005）

201508 上海市公共卫生临床中心肝炎二科（张占卿，陆伟，王雁冰），检验科（沈芳），病理科（冯艳玲）；日本富士瑞必欧株式会社（翁齐铖，张智勇）