宽胸气雾剂缓解冠心病心绞痛发作及对血管内皮功能的影响*

王宝君　董国菊　刘剑刚　段文慧　蒋跃绒　王培利　李立志△　史大卓

（1.中国中医科学院西苑医院心血管病中心，中国中医科学院心血管病研究所，北京100091；2.北京中医药大学东方医院，北京100078）

·临床观察·

宽胸气雾剂缓解冠心病心绞痛发作及对血管内皮功能的影响*

王宝君1，2董国菊1刘剑刚1段文慧1蒋跃绒1王培利1李立志1△史大卓1

（1.中国中医科学院西苑医院心血管病中心，中国中医科学院心血管病研究所，北京100091；2.北京中医药大学东方医院，北京100078）

目的观察宽胸气雾剂对冠心病患者心绞痛速效缓解疗效及安全性。方法将患者75例按随机数字表法分为治疗组39例（予宽胸气雾剂）和对照组37例（予硝酸甘油气雾剂），于心绞痛发作前后分别行电脑多导联心电图检查，记录心绞痛发作的程度、喷服次数和起效时间及副作用等，喷服3 d后取血观察患者血中内皮素（ET-1），一氧化氮（NO）及环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）等的变化。结果治疗组心绞痛缓解总有效率、心电图疗效总有效率与对照组比较差别不大（P＞0.05）。两组治疗后与治疗前比较，血中ET-1水平下降，NO含量、cGMP升高（均P＜0.01），而cAMP变化不大，两组比较亦差别不大（均P＞0.05）。两组用药期间未出现血、尿、便常规异常，肝、肾功能等前后检测也未发现异常。结论宽胸气雾剂能有效缓解冠心病心绞痛的发作，与硝酸甘油气雾剂疗效相当，其缓解心绞痛发作机制与一氧化氮—环磷酸鸟苷通路有关。

宽胸气雾剂冠心病心绞痛一氧化氮—-环磷酸鸟苷通路血管内皮功能临床观察

冠心病心绞痛是在冠状动脉粥样硬化基础上，多种因素作用下导致冠状动脉血流量下降，心肌血流灌流减少而发生的临床事件。虽然对病变冠脉进行血运重建，恢复缺血心肌的血流灌注仍是冠心病治疗的根本措施之一，但心绞痛发作时，及时扩张冠状动脉及缓解临床症状，对阻止心肌不可逆性损伤和猝死的发生具有重要价值［1］。中药气雾剂应用于心血管急症的治疗已有数十年历史。20世纪70年代，中医研究院（现中国中医科学院）西苑医院对其研制的宽胸气雾剂缓解冠心病心绞痛的疗效进行了对比研究，与硝酸甘油片比较，迅速解痛率分别为64.5%和66.7%，两者疗效基本一致，特别是在因频繁发作经常使用亚硝酸异戊酯或硝酸甘油效果不理想患者中，使用宽胸气雾剂仍可获效［2］。本研究旨在初步观察经现代技术改良的宽胸气雾剂对冠心病患者心绞痛的速效缓解疗效及安全性，并观察其对血管内皮功能指标的影响。现报告如下。

1　资料与方法

1.1病例选择1）诊断标准：西医诊断标准参照《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》［3-4］。中医证候诊断标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》中的中医证候的临床研究指导原则［5］。2）纳入标准：符合冠心病心绞痛西医诊断标准；年龄30～70岁之间；受试者知情，自愿签署知情同意书；研究经中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会审查批准（2011XL022-1）。3）排除标准：妊娠或哺乳期妇女；同时参加其他临床试验者；顽固性心绞痛，血流动力学指标不稳定者；不能耐受宽胸气雾剂者；硝酸酯类药物禁用及慎用者；肝肾功能严重损害及精神异常者。4）剔除标准：纳入后发现不符合诊断标准的；未按规定进行随机分组；一次药未用或无任何检测记录者；临床试验观察表（CRF）主要指标填写不全者；心电图等主要指标未采集或采集不全者。5）中途退出标准：对纳入者，发生以下情况之一者，作为脱落病例。由于受试者本身或医疗方面等原因造成完全、部分或不稳定依从者（包括观察记录不全）；患者病情加重，研究者认为需要退出试验者；试验中出现严重不良反应者或出现严重并发症，不宜继续进行本研究者；研究过程中并发其他疾病，不宜继续接受研究者。

1.2临床资料选取受试者为2010年10月至2011年10月在中国中医科学院西苑医院心血管病房住院，并符合冠心病不稳定型心绞痛诊断的患者。共纳入患者75例，用随机数字表方法随机分为两组。治疗组38例，其中剔除6例（用药后心电图检查不完善）；对照组37例，其中剔除6例（用药后心电图检查不完善）。治疗组32例，男性13例，女性19例；平均年龄（66.69± 10.74）岁；其中合并高血压25例，合并糖尿病12例，合并血脂异常5例，合并脑卒中5例。对照组31例，男性16例，女性15例；平均年龄（63.81±8.05）岁；合并高血压28例，合并糖尿病10例，合并血脂异常6例，合并脑卒中8例。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3治疗方法两组患者均采用西医常规治疗，抗血小板、降脂等。治疗组给予用宽胸气雾剂（湖北南洋药业有限公司生产，国药准字为Z20063477，批号：100201）喷服缓解心绞痛发作。对照组采用硝酸甘油气雾剂（山东京卫制药有限公司生产，国药准字为H37021173，批号：1005001）喷服缓解心绞痛发作。如患者心绞痛症状在5 min内未缓解或缓解不明显则根据相关指南给予进一步处理。

1.4观察指标1）疗效性观察指标。于心绞痛发作前后分别行电脑多导联心电图检查，记录心绞痛发作的程度、心绞痛缓解时间。两组患者的宽胸气雾剂和硝酸甘油气雾剂喷服分别为3次，两组患者均观察1周，纳入的患者1周内任何时间心绞痛发作次数累计达到3次，则第3次喷服10 min后取血检测血清指标，该受试者结束试验。2）血管内皮功能指标检测。一氧化氮（NO）测定试剂盒，批号：10111006A，由英国Enzo公司生产，北京欣博盛生物科技有限公司提供，采用比色法（MK3全自动酶标仪，芬兰Labsystems公司生产）测定。内皮素（ET-1）试剂盒、环腺苷酸（cAMP）试剂盒和环鸟甘酸（cGMP）试剂盒由北京华英生物技术研究所提供，采用放射免疫双抗法（r-911全自动放免计数仪，中国科技大学实业总公司生产）测定。3）安全性检测指标。（1）一般性体检项目检查：包括血压、身高、体质量、心率、心律、心音、肺部听诊、肝、脾、腹部触诊等；（2）血、尿、便常规检测；（3）检测试验前后心、肝、肾功能主要指标评价药物安全性；（4）可能出现的不良反应观察，统计试验过程中出现的不良事件时间、处理办法及与研究药物相关性，记录处理过程及方法，以客观评价其安全性。

1.5疗效标准1）中医疗效判定标准参照《中药治疗胸痹临床研究指导原则》［6］。3 min以内止痛判定为显效；3～5 min止痛判定为有效；超过5 min止痛或者加服其他药物止痛判定为无效。2）心电图疗效判定标准参照《冠心病心绞痛及心电图疗效标准》［7］。显效：心电图恢复至“大致正常”或“正常”心电图。有效：S-T段降低，治疗后回升0.05 mV以上，但尚未达到正常水平，在主要导联倒置T波改变、变浅（达25%以上），或T波由平坦变直立，房室或室内传导阻滞改善者。无效：心电图与治疗前无改变。加重：治疗后S-T段降低加重，或T波由平坦变倒置，以及出现异位心律失常者。

1.6统计学处理采用SPSS13.0统计学软件。所有计量资料和数据以（±s）表示，两组用药前后比较，若满足正态性及方差齐性，则采用t检验，若不满足，则采用近似t检验。计数资料以百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　两组冠心病心绞痛缓解时间比较（n）

表2　两组心电图疗效评价比较（n）

表3　两组ET-1、NO、cAMP、cGMP水平比较（）

表3　两组ET-1、NO、cAMP、cGMP水平比较（）

与本组治疗前比较，*P＜0.01。

组别时间（n=31）治疗后治疗组治疗前（n=32）治疗后对照组治疗前ET-1（ng/L）NO（μmol/L）cAMP（ng/L）cGMP（ng/L）60.02±15.38*76.16±11.52*21.16±2.397.09±0.69*83.35±16.6857.34±12.2124.27±3.124.93±0.91 57.17±13.32*72.13±10.35*22.39±2.757.89±0.53*85.92±19.1253.28±13.9323.54±3.335.18±1.08

2　结果

2.1两组心绞痛缓解时间比较见表1。结果示，治疗组心绞痛缓解时间总有效率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2两组心电图疗效评价见表2。结果示，治疗组心电图疗效总有效率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3两组ET-1、NO、cAMP、cGMP水平比较见表3。两组患者治疗后与治疗前比较，两组患者的血中ET-1水平显著下降，NO、cGMP含量显著升高（均P＜0.01），而cAMP变化不大，两组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。硝酸甘油气雾剂和宽胸气雾剂对患者的cGMP的含量具有显著升高（P＜0.01）的作用，两组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4安全性指标监测两组患者用药期间未出现血、尿、便常规的异常，肝、肾功能等前后检测也未发现异常波动。

3　讨论

冠心病心绞痛属中医学“胸痹”“心痛”范畴。历代医家多认为“寒邪”为导致心绞痛的主要因素，寒凝则气滞，不通则痛。清·《医门法律》卷二言“厥心痛，乃中寒发厥而心痛，寒逆心包”，喻氏曰“大气居于胸中，有统摄营卫脏腑经络的作用，通胸中之阳气，治大气之为痛者”，故辛温散寒、温阳宣痹为速效缓解心绞痛的根本大法。

宽胸气雾剂的研究始于20世纪70年代，早期动物实验研究表明，该方剂由芳香止痛类药物组成的膏剂，具有改善动物微循环、增加血流量的作用［8］。之后改成气雾剂应用于临床，当时该药的制药工艺水平与现今比较存在一定差距；另一方面，随着冠状动脉造影及核素心肌显像等冠心病先进诊断技术在我国的应用与发展，冠心病诊断标准也有很大变化。本研究选择与治疗组用药剂型相同的硝酸甘油气雾剂为阳性对照，结果表明示：治疗组心绞痛缓解时间总有效率和心电图疗效总有效率均与对照组无显著差异。与早期研究结果略有差异，可能缘于冠心病心绞痛诊断标准及疗效标准的变化、宽胸气雾剂工艺水平的改进和对照药物的变化（早期研究对照药物为国产硝酸甘油片）［9］。

冠状动脉粥样硬化是冠心病最常见的发病因素。冠状动脉粥样硬化斑块造成的管腔狭窄及不规则和血管内皮损伤及NO系统变化密切相关，脂蛋白抑制了NO的合成，而NO的不足进一步加速动脉粥样硬化的进程。cAMP和cGMP是常见的细胞内第二信使，硝酸甘油可松弛血管平滑肌，使体内释放NO，激活cGMP，使血管扩张［10］。cGMP的释放增多，可抑制内质网释放Ca2+，使血细胞中的Ca2+减少，松弛血管平滑肌，具有扩张血管的作用。细胞内cAMP和cGMP以微量水平或含量存在于细胞内，两者之间存在一定比例平衡，起到代谢调控（拮抗）作用，cAMP和cGMP在心脏发挥着相反的功能作用。NO抑制激活腺苷酸环化酶的活性，减少cAMP的合成，而cGMP通常参与细胞膜离子通道的开启、糖原分解、细胞凋亡以及舒张平滑肌，促进血管平滑肌的舒张进而增加血流量［11］。

宽胸气雾剂由细辛油、高良姜油、荜茇油、檀香油和冰片组成。细辛，辛温，功散寒、通窍、止痛，《名医别录》中记载本品有“温中下气、破瘀、利水道、开胸滞积……安五脏、益肝胆、通精气”的功效，《肘后备急方·心痛门》中也记载细辛可治心痛。高良姜，辛温，功温中散寒定痛。檀香，辛温，有理气止痛的功效，常与丹参配伍治疗瘀血心痛，《张氏医通》中记载其“善调膈上诸气”，正是其理气止痛作用的体现；冰片，辛苦微寒，辛香走窜、清凉散郁，具有通诸窍、醒脑的功效。综观方药组成，以细辛之辛运开心窍为君，以荜菝、高良姜、檀香之行气运血脉为臣，以冰片的佐使，共奏芳香温通药效，可以作为中药治疗心绞痛急性发作的推荐用药。现代研究表明，芳香类中药细辛挥发油主要是甲基丁香酚［12］，高良姜油主要是1，8-桉油素［13］，檀香木含挥发油量最高可达10%，主要是α-檀香醇、β-檀香醇和檀香油［14］。实验表明，宽胸气雾剂可具有抑制血中ET-1的水平，增加NO的生成，促使cGMP的释放，通过NO-cGMP通路的调节作用促进cGMP水平的增加，促进心肌细胞膜离子通道的打开以舒张平滑肌，进而导致血管扩张进而增加血流量，可能为其缓解心绞痛发作的机制之一。在改善血管内皮功能指标方面与硝酸甘油作用相似。

本研究为单中心、小样本研究，因此存在一定局限性。在研究过程中发现，宽胸气雾剂在缓解除心绞痛以外的中医症状方面尚有作用，但由于样本量限制未进行统计。故实施多中心、进行大样本的观察，并将中医症状改善作为疗效评价标准的临床研究突出中医药的治疗特色，很有必要。

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The Relieving Effects of Kuanxiong Aerosol on Angina Pectoris and Its Influences on Endothelial Function Index in Patients with Coronary Heart Disease

WANG Baojun，DONG Guojv，LIU Jiangang，et al.
Cardiology Center，Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

Objective：To observe the rapid alleviating efficacy and safety of Kuanxiong Aerosol on angina pectoris in patients with coronary heart disease（CHD）.Methods：A total of 75 CHD patients were randomly divided into the aerosol group and the nitroglycerin aerosol group.At the time of enrollment，heart attack occurrence and after alleviation，computer analysis electrocardiogram were performed respectively.The severity of heart attacks，spray times，onset time and side effects were recorded.After three days of aerosol using，blood samples were taken for detecting the changes of endothelin-1，nitric oxide，cAMP and cGMP.Results：Compared with nitroglycerin aerosol，Kuanxiong Aerosol had a quick effect on relieving the chest pain attack in CHD patients，and in the onset time and the total effective rate of easing chest pain of heart attacks，there was no statistical difference between the two group（P＞0.05）.The total effective rate of electrocardiogram improvement in Kuanxiong Aerosol group and nitroglycerin aerosol group was 81.25%and 90.32%respectively，and there was no statistical difference（P＜0.05）.The vascular endothelial function tests showed that Kuanxiong Aerosol could reduce the endothelia level，improve the content of nitric oxide，and increase the serum cyclic guanosine monophosphate level.There was little difference in the total effective rate of angina pectoris and ECG between the treatment group and the control group（P＞0.05）.Compared with pre-treatment，the level of ET-1 dropped and NO and cGMP rose（P＜0.01），but there was little change in cAMP between the two group（P＞0.05）.During medication period，there were no blood，urine and stool abnormal，and no abnormal fluctuations in liver，kidney and other function test.Conclusion：Comparable with nitroglycerin aerosol，Kuanxiong Aerosol has effects on fairly relieving the chest pain attack in CHD patients.The mechanism of angina alleviation in equivalence is the pathway between NO and cGMP.

Kuanxiong Aerosol pectoris；Nitric oxide-cGMP pathway；CAMP；Endothelial function；Clinical observation

R541.4

A

1004-745X（2015）12-2175-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.035

2015-06-27）

国家科技重大专项项目（2011ZX09401-028）

（电子邮箱：lilizhi1965@yahoo.com.cn）