宽胸理肺汤合三子养亲汤对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺功能和血清炎症因子的影响*

黄雪元　张　瑞　赵稼萤陈晓勤　李莎罗　叶　炯　陈　婷

（上海市嘉定区中医医院，上海201800）

·研究报告·

宽胸理肺汤合三子养亲汤对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺功能和血清炎症因子的影响*

黄雪元张瑞赵稼萤△陈晓勤李莎罗叶炯陈婷

（上海市嘉定区中医医院，上海201800）

目的观察宽胸理肺汤合三子养亲汤治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰浊壅肺证的临床疗效及其对肺功能、血清炎症因子超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响。方法将患者按照随机数字表法分为宽胸理肺合三子养亲汤组39例，宽胸理肺汤组38例，三子养亲汤组40例。各组均在基础治疗的基础上给予相应中药治疗。7 d为1疗程，观察3组临床疗效及治疗前后肺功能、血清hs-CRP、IL-6和TNF-α改善情况。结果1）宽胸理肺汤合三子养亲汤组疗效优于宽胸理肺汤组与三子养亲汤组（P＜0.01或P＜0.05），宽胸理肺汤组亦优于三子养亲汤组（P＜0.01）。2）宽胸理肺合三子养亲汤组能有效改善患者第1秒用力呼气量（FEV1）后预计值的百分比与FEV1与用力肺活量（FVC）的比值，明显优于宽胸理肺汤组或三子养亲汤组（P＜0.05或P＜0.01），宽胸胸理肺汤组与三子养亲汤组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3）治疗后宽胸理肺合三子养亲汤组能显著降低血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平，与宽胸理肺汤组或三子养亲汤组差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），宽胸理肺汤组和三子养亲汤组差异有统计学意义（P＜0.01）。结论在西药基础上合用宽胸理肺汤与三子养亲汤，能有效抑制全身炎症反应，降低血清炎症因子水平，改善肺功能，从而改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰浊壅肺证患者的临床症状体征。

宽胸理肺汤三子养亲汤慢性阻塞性肺疾病急性加重期中西医结合疗法血清炎症因子肺功能

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一组以肺部慢性“炎症”伴有气流受限为特征的肺部疾病，其反复发作会影响肺功能，急性加重期（AECOPD）影响患者整体疾病的严重程度。目前普遍的认识为AECOPD不仅与气道炎症有关，还是一个全身系统性炎症［1］，主要表现为血液中某些炎症因子水平升高［2］。白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）这些指标不但可以评估病情严重程度，还可以用来预测AECOPD的再次发作和预后［3］。因此如何对AECOPD患者这些炎症因子进行抑制是当前众多学者治疗研究的热点。本研究旨在观察宽胸理肺汤合三子养亲汤对老年AECOPD中医最常见证型痰浊壅肺证患者肺功能和血清炎症因子水平的影响，探讨其治疗作用的可能机制。现报告如下。

1　资料与方法

1.1病例选择纳入标准：1）符合西医AECOPD诊断标准，患者气流受限程度根据2013年慢性阻塞性肺疾病全球倡议［4］（GOLD）分为GOLD2级、GOLD3级，能够完成肺功能检测，吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC%＜70%，FEV1%预计值30%～80%，且病情属于急性加重期。2）符合痰浊壅肺证的中医诊断标准［5］。3）年龄60～80岁。排除标准：1）COPD并发呼吸衰竭且需要机械通气者；2）因肺结核、肺部肿瘤、支气管哮喘、支气管扩张、肺间质纤维化等原因导致的慢性喘咳患者；3）发病时有严重的心功能不全，肝、肾功能不全，造血系统疾病和精神疾病患者；4）对治疗方案中西药或中药过敏者；5）正在参加其他临床试验者。本研究经上海市嘉定区中医医院伦理委员会审查批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2临床资料选取本院2013年11月至2015年5月的门诊及住院患者确诊为AECOPD并符合中医辨证分型患者120例，采用随机、平行对照方法设计入组，分为宽胸理肺汤合三子养亲汤组、宽胸理肺汤组、三子养亲汤组各40例。见表1。本临床试验严格按照研究方案进行，120例患者中有2例中途退出，1例剔除，共117例完成试验。宽胸理肺汤合三子养亲汤组39例，宽胸理肺汤组38例，三子养亲汤组40例。治疗前3组患者在性别、年龄、病程、病情严重程度、吸烟指数、体质量指数分布差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3治疗方法所有纳入研究的患者均按照诊治指南［6］进行治疗。西医常规治疗为基础用药：吸氧、祛痰、平喘、抗感染、支持治疗。在西医常规治疗基础上，三子养亲汤组加用：苏子10 g，莱菔子10 g，白芥子10 g；宽胸理肺汤组加服：麻黄9 g，杏仁12 g，全瓜蒌30 g，薤白12 g，法半夏10 g，橘红6 g，茯苓15 g，甘草6 g，桃仁10 g，地龙9 g；宽胸理肺汤合三子养亲汤组加用以上两方联合用药。每日1剂，由本院中药房煎制，分2次口服，每次200 mL，7 d为1个疗程，总共观察1个疗程。

表1　患者的人口学统计及基线特征比较

1.4观察指标1）症状：喘息气短程度、双肺啰音情况、咳嗽严重程度、痰黏度、痰量、肢体困重、脘腹胀满、胸闷、纳呆。2）肺功能检测：测定第1秒用力呼气量（FEV1）占预计值的百分比（FEV1%预计值）及FEV1与用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）。3）hs-CRP、IL-6和TNF-α采用化学发光法检测。试剂盒购自德国西门子医学诊断产品公司，其检测浓度范围为hs-CRP 0～10 mg/L、IL-6 0～5.9 pg/mL、TNF-α 0～8.1 pg/mL，治疗前后各检测1次。安全性指标，研究期间收集不良反应发生情况，监测血、尿、粪常规检查，肝功能、肾功能、心电图。以上指标于治疗前后分别监测。

1.5疗效标准中医证候疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》［5］拟定。治愈：临床症状、阳性体征消失或基本消失，证候积分率≥95%。显效：临床症状、阳性体征有明显改善，证候积分率≥70%且＜95%。有效：临床症状、体征有好转，证候积分率≥30%且＜70%。无效：临床症状、阳性体征无改变或加重或减轻不明显，证候积分率＜30%。

1.6统计学处理进行治疗前后的自身对照和组间对照，应用SPSS21.0统计软件处理。正态分布的计量资料以（±s）表示，非正态性分布资料均数用中位数（四分位间距）〔M（QR）〕表示，采用秩和检验。计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验，满足要求者用单因素方差分析（One-Way ANOVA）或独立样本t检验，方差分析如组间差异有统计学意义，则使用最小显著差数法（LSD）进行两组间比较，未满足要求者用Kruskal-Wallis H秩和检验；计数资料用χ2检验。假设检验统一使用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组治疗后疗效比较见表2。结果示宽胸理肺合三子养亲汤组疗效优于三子养亲汤组及宽胸理肺汤组，宽胸理肺汤组疗效优于三子养亲汤组（P＜0.05或P＜0.01）。

表2　各组患者临床疗效比较（n）

2.2各组治疗前后肺功能比较见表3。肺功能FEV1（%）预计值或FEV1/FVC（%）治疗前3组间无统计学意义（P＞0.05），每个指标治疗后均较治疗前改善（P＜0.01）。治疗后宽胸理肺汤合三子养亲汤组改善FEV1（%）、FEV1/FVC（%）明显优于三子养亲汤组，亦优于宽胸理肺汤组（P＜0.05或P＜0.01），宽胸理肺汤组与三子养亲汤组比较有所改善，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3　各组患者治疗前后肺功能比较（%，）

表3　各组患者治疗前后肺功能比较（%，）

组别时间FEV1predFEV1/FVC宽胸理肺汤合三子养亲汤组治疗前57.43±13.8956.32±8.62（n=39）治疗后69.56±7.72**△67.21±5.83**△宽胸理肺汤组治疗前53.67±13.6754.24±9.72（n=38）治疗后67.42±9.8964.12±5.70三子养亲汤组治疗前52.05±13.7355.27±9.03（n=40）治疗后62.26±9.7861.23±6.02

2.3各组治疗前后炎症因子比较见表4。治疗前3组患者血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后3组患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平较治疗前均明显下降（均P＜0.001）。治疗后宽胸理肺汤合三子养亲汤组与宽胸理肺汤组和三子养亲汤组比较均下降显著（P＜0.05或P＜0.01），宽胸理肺汤组与三子养亲汤组比较下降显著（P＜0.01）。

2.4不良反应3组治疗过程中生命体征均平稳，未发现心、肝、肾等功能损害或其他严重并发症。宽胸理肺汤合三子养亲汤不良反应发生率为5.13%（2/39），其中腹泻1例，恶心1例；宽胸理肺汤组不良反应发生率为7.89%（3/38），其中食管反流1例，腹泻2例；三子养亲汤组不良反应发生率为5.00%（2/40），其中皮疹1例，腹泻1例。3组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者的不良反应均较轻，仅宽胸理肺汤组2例需要对症处理，其余患者的不良反应均在短时间内消失。

表4　各组患者治疗前后炎症因子比较（）

表4　各组患者治疗前后炎症因子比较（）

TNF-α（pg/mL）IL-6（pg/mL）16.2（15.2，18.2）11.25±2.45 8.8（8.1，9.4）**△6.37±3.25**△17.5（15.8，19.2）12.42±3.76（n=38）治疗后35.54±4.23**组别时间hs-CRP（mg/L）宽胸理肺汤合三子养亲汤组治疗前61.23±2.45（n=39）治疗后20.13±4.26**△宽胸理肺汤组治疗前59.36±3.26 9.5（9.1，9.8）**7.98±4.12**三子养亲汤组治疗前16.5（15.3，17.8）11.73±4.2362.18±2.56（n=40）治疗后10.8（10.2，11.4）△△9.15±4.73△△47.37±1.76△△

3　讨论

既往对于AECOPD的治疗重点主要在广泛抗菌药物使用上，但抗生素引起的细菌耐药性和二重感染阻碍了疾病的预后。中医药具有多靶点效应，具抗生素协同抗炎作用，能改善炎症反应和肺功能作用。COPD中医学归属“肺胀”范畴，患者以中老年多见，肺气虚弱，迁延久病，致肺气壅阻、痰浊潴留，故临证以痰浊壅肺证多见。急性发作期患者咳、痰、喘、炎症明显加重，治宜“急则治其标”和“祛邪以安正”，治疗上应以理肺、化痰、祛瘀立法。宽胸理肺汤为上海中医药大学附属龙华医院方邦江教授之经验名方，由瓜蒌薤白半夏汤、二陈汤、三拗汤三方组成，被临床证实疗效显著［7-8］，现已为国家中医药管理局诊疗规范指南选用方剂。方中重用瓜蒌为君药，性甘寒开胸涤痰；薤白疏滞散结，通阳宣痹；半夏逐饮降逆，消痞散结；茯苓健脾利湿，淡渗利湿，使湿从小便而去；陈皮化痰燥湿，芳香醒脾，理气化痰，使气顺则痰降，气化则痰亦化；麻黄配伍杏仁一宣一降，宣肺平喘；“久病则入络致瘀”，“但去瘀则痰水自消”，佐以桃仁、地龙活血祛瘀平喘；炙甘草调和诸药而为使。三子养亲汤出自《韩氏医通》，为治气滞痰壅之名方，在既往临床报道中，治疗AECOPD疗效确定［9］，其镇咳、祛痰、平喘、抗炎作用机理已被很多研究所证实［10］。方中白芥子温肺利气，快膈消痰使痰化；紫苏子降气行痰，止咳平喘使气顺；莱菔子消食导滞，行气祛痰使食消，三者合用，顺气降逆，化痰消滞。“治痰治瘀以治气为先”“气顺痰消”“气行血活”，宽胸理肺汤与三子养亲汤合用，切合痰浊壅肺证的基本病机，治气治痰之效互补，尤适用于AECOPD痰浊壅肺证。

现代医学认为感染是COPD患者加重最主要和最常见的原因，其中最主要是细菌和病毒感染［11］。AECOPD发病机制与气道炎症反应有关，炎症的生物标志物不仅表现在肺部，在全身血液循环中也有大量炎症标志物被检测出来［2］。血清hs-CRP作为反映全身炎症状态的指标，其变化趋势与疾病的严重程度有一定的相关性，可作为老年AEC0PD急性炎症组织损伤程度和疗效观察的参数之一［12］，和肺功能FEV1变化成负相关［13］。IL-6是一种具有多种生物学功能的细胞因子，参与全身炎症反应且与肺功能的下降密切相关，可用于预测COPD的严重程度［3，14］。在AECOPD患者的痰液中和血清中IL-6水平都是升高的，当其浓度增高时，则损伤内皮血管，促进免疫粘附，加速微血栓形成，同时抑制内皮修复，使血管受损加剧，肺损伤加重［15］。TNF-α是目前发现的由淋巴细胞和巨噬细胞等分泌的炎症作用较强的细胞因子，TNF-α水平与反映气流受限程度指标FEV1%pred呈负相关［14，16］。hs-CRP、IL-6、TNF-α水平异常可加重炎性反应参与COPD发病过程，调节这些因子的水平，抑制炎症反应可为AECOPD治疗提供新思路。

本研究通过改善临床症状的比较，已经明确了宽胸理肺汤联合三子养亲汤治疗老年AECOPD患者的临床疗效，且其改善炎症因子水平亦优于宽胸理肺汤组和三子养亲汤组，宽胸理肺汤组亦优于三子养亲汤组，与临床症状改善一致。这表明中药具有抗生素协同抗炎作用，可以降低炎性细胞因子水平，达到针对AECOPD患者的抗炎作用。

肺功能是诊断COPD的金标准，并常常作为AECOPD治疗的重要目标。FEV1（%）预计值、FEV1/FVC（%）下降是诊断AECOPD的主要指标，也是观察患者临床疗效的可靠指标［17］。本研究结果表明，两汤联合组肺功能较宽胸理肺汤组或三子养亲汤组均显著改善，说明两汤联合改善肺通气功能较佳。宽胸胸理肺汤组与三子养亲汤组比较差异无显著性意义，分析其原因可能为观察时间过短肺功能未改善。另外，COPD是公认的异质性疾病，肺功能改善与临床症状改善不一定完全一致，与文献［18］报道一致。

综上所述，在西医基础治疗基础上联合宽胸理肺汤与三子养亲汤可以显著改善老年AECOPD痰浊壅肺证患者的临床疗效，且安全性高，不良反应小，为中医药治疗AECOPD开拓了新的思路。其作用机制可能为下调全身性炎性细胞因子hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平，减轻炎症反应，从而达到改善肺通气功能的作用。但由于本研究样本量小，所得结论并不完全可靠，有待设计更为详细的大样本研究进一步证实该结果。

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The Effects of Kuanxiong Lifei Decoction Combined with Sanzi Yangqin Decoction on Pulmonary Function and serum Inflammatory Cytokines in Elderly Patients with Acute Exacerbation of Chronic Pul-monary Disease

HUANG Xueyuan，ZHANG Rui，ZHAO Jiaying，et al.
Jiading Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shanghai，Shanghai 201800，China

Objective：To evaluate the clinical efficacy of Kuanxiong lifei Decoction combined with Sanzi yangqin Decoction（KXLFD-SZYQD）in treating elderly patients with acute exacerbation of chronic pulmonary disease（AECOPD）in turbid phlegm obstructing lung syndrome，and to observe its effects on the lung function and serum level of in inflammatory cytokines in such cases.Methods：Patients were randomly divided into three groups：39 cases in KXLFD-SZYQD group，38 cases in Kuanxiong lifei Decoction（KXLFD）group，and 40 cases in Sanzi yangqin Decoction（SZYQD）group.The therapeutic course were 7 days.The clinical therapeutic effects，pulmonary function and serum hs-CRP，IL-6，TNF-α results were observed before and after treatment period. Results：1）The effective rates were higher in KXLFD-SZYQD group，showing statistically significant differences than the other two groups（P＜0.05，P＜0.01）.There were also significant differences between KXLFD group and SZYQD group（P＜0.01）.2）FEV1%pred and FEV1/FVC%were better improved in KXLFD-SZYQD group than the other two groups after treatment（P＜0.05，P＜0.01）.There was no statistically significant difference between KXLFD group and SZYQD group（P＞0.05）.（3）Serum hs-CRP，IL-6，TNF-α level statistically significantly decreased than the other two groups after treatment（P＜0.05，P＜0.01）.There was statistically significant difference between KXLFD group and SZYQD group（P＜0.01）.Conclusion：KXLFD-SZYQD combined with westernmedicine therapy shows a definitely clinical effectiveness in the treatment of elderly patients with AECOPD in turbid phlegm obstructing lung syndrome，and its mechanical function may be related to decreasing serum inflammation level and improving lung function in such cases.

Kuanxiong lifei Decoction；Sanzi yangqin Decoction；AECOPD；Integrated traditional Chinese with western medicine treatment；Serum inflammatory factors；Pulmonary Function

R563.9

A

1004-745X（2015）12-2109-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.013

2015-08-11）

上海市嘉定区科学技术发展基金项目（No.201125）

（电子邮箱：emerzhao@163.com）