梅花针叩刺增强氨基酮戊酸光动力治疗光线性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌的研究

王佩茹 张玲琳 周忠霞 魏茗蕾 石磊 吉杰 杨德刚 张国龙 王秀丽

·论著·

梅花针叩刺增强氨基酮戊酸光动力治疗光线性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌的研究

王佩茹 张玲琳 周忠霞 魏茗蕾 石磊 吉杰 杨德刚 张国龙 王秀丽

目的 探讨梅花针叩刺预处理对氨基酮戊酸光动力（ALA-PDT）治疗光线性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌的疗效影响，以及梅花针叩刺预处理的安全性。方法 通过病例对照研究，对6例光线性角化病，3例结节型基底细胞癌，3例原位鳞状细胞癌进行梅花针叩刺+ALA-PDT治疗，同时选取皮损类型及分期类似的患者仅单纯ALA-PDT治疗作为对照组。结果 梅花针叩刺+ALA-PDT治疗组单次治疗对光线性角化病的完全缓解率明显高于单纯ALA-PDT组［1级皮损12/12比10/14，2级皮损79.5%（31/39）比57.9%（22/38），3级皮损36.6%（15/41）比17.0%（7/41），均P＜0.05］。梅花针叩刺 +ALA-PDT治疗组中光线性角化病获得完全缓解所需的治疗次数有所减少，3级皮损平均治疗1.9次获得完全缓解；单纯ALA-PDT组3级皮损平均2.6次获得完全缓解。梅花针叩刺+ALA-PDT治疗原位皮肤鳞状细胞癌（皮损厚度超过0.3 mm），获得完全缓解治疗次数少于单纯ALA-PDT组。结节型基底细胞癌在增加梅花针叩刺后治疗效果亦增强。梅花针叩刺患者疼痛无明显增加。结论 梅花针叩刺可增强ALA-PDT治疗光线性角化病，基底细胞癌，鳞状细胞癌的疗效，而不增加不良反应。

角化病，光化性；肿瘤，基底细胞；肿瘤，鳞状细胞；光化学疗法；氨基酮戊酸；梅花针疗法

发生于暴露部位的光线性角化病（AK）、基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）可造成面容损毁,其发病似有增长趋势［1］。我们在上海调查发现，AK发病率为3.7%，SCC发病率0.15%，BCC0.44%，发病率随年龄增长而升高，发病高峰为＞75岁［2］。氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）利用氨基酮戊酸（ALA）蓄积在肿瘤组织内选择性杀死肿瘤细胞。目前欧洲局部PDT应用指南已经推荐ALA-PDT治疗AK、原位 SCC 和表浅的 BCC［3］。对于比较深的、体积较大的肿瘤及癌前病变疗效仍然有限，与ALA未充分均匀渗透到皮损内部有关，如对结节型BCC，治疗反应较差，部分患者3次ALA-PDT治疗仍无明显缓解［4-5］。此外，角化过度型AK治疗次数较其他类型多，亦与ALA渗透不充分有关。为了增强光敏剂的渗透性，我们对12例患者于PDT治疗前采用中国传统医学中梅花针叩刺预处理靶皮损，取得满意疗效，现将结果报道如下。

对象与方法

一、对象

2012年1月至2014年3月，在上海市皮肤病医院的门诊，采用ALA-PDT治疗的患者24例。梅花针叩刺+ALA-PDT组12例：6例AK（92个皮损），3例结节型BCC，3例皮肤原位鳞癌（皮损最厚处超过3 mm）。患者年龄31～86岁，平均68.5岁。单纯ALA-PDT组12例：6例AK（93个皮损），3例结节型BCC，3例皮肤原位SCC。患者年龄41～86岁，平均68岁。AK：24例患者均为3处以上皮损，均存在角化过度型的3级皮损（AK皮损分级：1级为轻度，可以触摸到，不容易看到；2级为中度，中等厚度，容易摸到；3级为重度，非常厚，可看到明显的AK皮损［6］），最大皮损面积为 5 cm × 5 cm，皮损分布于颞部、面颊、鼻背、前额和头皮等部位。原位SCC：皮损直径均＞3 cm。外阴原位SCC皮损厚度均＞3 mm。BCC为结节溃疡型，皮损直径约为0.8～1.5 cm。既往治疗除2例AK患者因同时患有SCC行手术切除术外，其余患者仅经过外用药物治疗。两组患者皮损类型及厚度均相似。

入选标准：24例患者均经组织病理确诊为AK、原位SCC或BCC。所有患者均因为各种原因不适合手术、不愿接受手术而且在已告知其他替代方案情况下仍选择ALA-PDT治疗。排除标准：排除转移性肿瘤、免疫系统疾病和光敏性疾病。

二、治疗方法

1.梅花针+ALA-PDT组：①皮损预处理，首先去掉皮损表面的痂皮，角化过度严重时先用石蜡油软化，最后用生理氯化钠溶液浸湿棉签拭去痂屑；②梅花针叩刺：采用梅花针（华佗牌单头皮肤针）垂直均匀叩刺，直至皮损出血点状出血为止。用生理氯化钠溶液纱布拭去表面血液，然后压迫至停止出血；③ALA外敷：ALA（商品名艾拉，上海复旦张江生物医药股份有限公司）配制成10%乳膏均匀涂抹于治疗皮损表面以及周围1 cm皮肤。暗室中封包4 h；④LDE红光（欧美娜红光633 nm±6 nm，输出功率126 J/cm2）照射。PDT治疗过程中疼痛难忍患者给予利多卡因气雾剂外喷。单纯ALA-PDT组：不经梅花针叩刺，重复上述步骤①③④。

2.观察指标及随访：每次治疗前及最后1次治疗后2周测量皮损面积。同时评价患者治疗中疼痛程度（如使用利多卡因喷雾，评价使用前疼痛评分）以及患者满意度，梅花针叩刺+ALA-PDT组同时评价梅花针叩刺疼痛程度。疼痛评分为0～10分，不痛为0分，最痛为10分。满意度分为不满意、满意、非常满意3个级别。完全缓解为皮损完全消退，部分缓解为皮损消退60%～99%，有效为皮损消退20%～59%，无效为皮损消退＜20%。结束治疗后，每隔3个月进行随访，完全缓解患患者在治疗区如有新皮损出现为复发。我们对其中3例梅花针叩刺预处理以及3例单纯ALA-PDT组的AK患者在敷ALA之后1、2、3、4 h进行原卟啉IX荧光定量检测。原卟啉IX荧光定量检测采用Curalux荧光光谱仪（德国慕尼黑大学激光研究所研制），激发光源为405 nm蓝光每小时记录PpⅨ所产生的635 nm附近荧光峰值测量每个皮损内3个区域的荧光，每个区域测量3次，取平均值。

3.数据分析及统计：疼痛评分分析和荧光定量分析采用t检验。单次治疗后完全缓解率行χ2检验

结 果

一、临床疗效评估

1.AK：单次治疗后，梅花针叩刺预处理的各级皮损完全消退率明显高于单纯ALA-PDT组，见表1。1级皮损100%比71.4%，2级皮损79.5比57.9%，3级皮损36.6%比17.0%，均P＜0.05。经梅花针叩刺后，获得完全缓解所需的治疗次数有所减少（表2）。梅花针叩刺+ALA-PDT组以及单纯ALA-PDT组所有患者完全缓解后随访半年未见复发。见图1。

表1 治疗1次后光线性角化病各级皮损完全消退率［个数（%）］

表2 光线性角化病1～3级皮损完全缓解所需治疗次数（±s）

表2 光线性角化病1～3级皮损完全缓解所需治疗次数（±s）

组别 1级皮损（个数） 2级皮损（个数） 3级皮损（个数）梅花针叩刺+ALA-PDT组 1.0 ± 0（12） 1.2 ± 0.4（39） 1.9 ± 0.7（41）单纯ALA-PDT组 1.2± 0.4（14） 1.6 ± 0.8（38） 2.6 ± 0.9（41）

2.原位SCC：梅花针叩刺预处理的1例患者经3次治疗获得完全缓解（图2A，2B），随访6个月，未见复发。单纯ALA-PDT组1例SCC经3次治疗后仍有残余皮损（图2C，2D），经治疗4次后获得完全缓解，4个月时复发。梅花针叩刺预处理的2例外阴原位SCC治疗3次后获得部分缓解（皮损消退＞50%），1例患者经6次治疗后获得完全缓解，随访4个月有复发。另外1例患者治疗7次后获得完全缓解，随访半年未见复发。单纯ALA-PDT组治疗3次后未获得缓解（皮损消退＜20%），2例患者增加治疗次数后可获得部分缓解，1例采取其他治疗方案。经梅花针叩刺处理后，疗效有所增强。

3.BCC：3例结节溃疡型BCC，单纯ALA-PDT组经3次治疗不能消退，尤其是边缘隆起区域效果欠佳，最终经5～6次PDT治疗获得完全缓解。梅花针叩刺+ALA-PDT组一般经过3次治疗可获得完全缓解。

图1 光线性角化病患者两组疗效比较 1A：梅花针叩刺+ALA-PDT组患者治疗前；1B：经梅花针叩刺后；1C：治疗1次2周后；1D：单纯ALA-PDT组治疗前；1E：单纯ALA-PDT治疗1次；1F：单纯ALA-PDT治疗3次获得完全缓解

图2 原位鳞状细胞癌患者两组疗效比较 2A：梅花针叩刺+ALA-PDT组患者治疗前；2B：经梅花针叩刺处理，治疗3次获得完全缓解；2C：单纯ALA-PDT组患者治疗前；2D：单纯ALA-PDT治疗3次后，皮损仍有残留

4.3例AK患者的3级皮损经梅花针叩刺预处理后，1、2、3 h荧光强度明显强于3例未经梅花针叩刺的AK皮损（仅采取棉签或镊子清除了表面痂皮）。1h荧光强度32943.1±1 081.6比24 843.5±1 975.5，P=0.013；2h时，39450±1015.1比 33 819.5±280.5，P=0.039；3 h时，61 351.9±1 244.5比 43 548.3±2 580.2，P=0.035。

5.患者满意度：梅花针叩刺+ALA-PDT组的患者，6例选择非常满意，6例选择满意。单纯ALAPDT组5例选择非常满意，6例选择满意，1例选择不满意。

二、不良反应

24例患者在PDT治疗后出现局部轻度水肿，部分患者伴有局部糜烂、渗出、结痂。无溃疡、感染或瘢痕等。疼痛仍是PDT治疗过程中最常见的不良反应。梅花针叩刺过程疼痛评分为1～3分，平均1.44±0.60。所有患者PDT治疗时照光过程中疼痛评分为5～10分，平均5.94±1.69。梅花针叩刺+ALA-PDT组照光过程中疼痛评分平均6±1.58。单纯ALA-PDT组治疗照光过程中疼痛评分为5.88±1.59，照光过程中疼痛评分两组比较，差异无统计学意义（P=0.59）。梅花针叩刺所致疼痛明显轻于PDT治疗过程的疼痛（P＜0.05），叩刺过程所有患者无需使用止痛药物。

讨 论

ALA-PDT治疗非黑素瘤型皮肤癌以及癌前病变的浅表皮损已取得较好疗效，无需植皮，美容效果好，但是对于较深的、体积较大的肿瘤及癌前病变疗效有限，可能与ALA渗透较浅有关。既往有通过滚轮微针［7］以及CO2点阵激光联合PDT治疗以增强光敏剂渗透［8］。但是滚轮微针依然表浅（深度约1 500 μm）［7］，而 CO2点阵激光成本高，孔径较小（孔径 300 μm，深度 1 850 μm）［6］，使组织碳化或气化会减少组织供氧的能力。梅花针叩刺是我国传统医学的一种简单实用的治疗方式，治疗时利用治疗者腕部力量操作梅花针来快速叩刺皮肤表面。我们首次采用梅花针联合ALA-PDT治疗皮肤病，发现可增强ALA-PDT治疗AK、BCC及SCC的作用。国外研究已发现，ALA-PDT对角化过度型和肥厚型AK皮损效果不理想［9］。本研究中经过梅花针叩刺处理，所有患者均在3次治疗后获得完全缓解，提高了PDT治疗AK的疗效。CO2点阵激光联合MAL（甲基ALA）PDT 治疗 AK 可增强疗效［6］，与本研究的结果类似，但是其成本明显高于梅花针。滚轮微针在PDT治疗皮肤光老化的研究中，对于AK的疗效无明显增强［7］。对于原位SCC以及BCC的研究，同样显示出梅花针叩刺增强ALA-PDT的疗效。对于结节型BCC，边缘隆起处为梅花针主要作用部位，因此处肿瘤位于真皮层，而表皮正常，而简单的梅花针操作，通过刺破表皮使ALA进入肿瘤组织，可增强疗效。既往文献报道，CO2点阵激光联合MALPDT治疗结节型BCC的研究中，复发率有所减少但仍有复发［10］。

本研究进一步探讨了梅花针叩刺对于ALA分布渗透的影响，发现梅花针叩刺后皮损处的荧光强于不处理组，提示梅花针叩刺可能是通过增强ALA的渗透从而使转化的原卟啉IX增多而增强PDT作用。梅花针叩刺是否使ALA在皮损中分布的更为均匀，尚待进一步研究。本研究显示，梅花针叩刺带来的疼痛患者均可耐受，提高了治疗的依从性。此外，从卫生经济的角度来讲，梅花针成本少且可以增强疗效，减少PDT治疗次数，不增加不良反应，值得应用。

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Plum-blossom needle tapping enhances the efficacy of aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for actinic keratosis,basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma

Wang Peiru,Zhang Linglin,Zhou Zhongxia,Wei Minglei,Shi Lei,Ji Jie,Yang Degang,Zhang Guolong,Wang Xiuli.Shanghai Skin Disease Hospital,Shanghai 200443,China

ObjectiveTo investigate the effect of plum-blossom needle tapping on the efficacy of aminolevulinic acid-based photodynamic therapy（ALA-PDT）for actinic keratosis,basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma,and to evaluate the safety of plum-blossom needle tapping.MethodsTwenty-four patients,including 12 patients with actinic keratosis,6 patients with nodular basal cell carcinoma and 6 patients with squamous cell carcinomain situ,were enrolled into this study and classified into two groups,i.e.,combination group and control group,with the number of patients with actinic keratosis,nodular basal cell carcinoma and squamous cell carcinomain situ being equal between the two groups.The patients in the combination group were pretreated with plum-blossom needle tapping followed by ALA-PDT,and the control group by ALA-PDT alone.ResultsThe complete remission rate of actinic keratosis after the first session of treatment was significantly higher in the combination group than in the control group（grade 1 lesions,12/12 vs.10/14;grade 2 lesions,79.5% （31/39）vs.57.9% （22/38）;grade 3 lesions,36.6%（15/41）vs.17.0% （7/41）,allP ＜ 0.05）.The number of treatment sessions required for the complete remission of actinic keratosis and squamous cell carcinomain situlesions measuring more than 0.3 mm in thickness was significantly reduced in the combination group compared with the control group.On average,1.9 sessions of treatment were required for the complete remission of grade 3 lesions of actinic keratosis in the combination group,compared to 2.6 sessions in the control group.Plum-blossom needle tapping also enhanced the efficacy of ALA-PDT for nodular basal cell carcinoma.Further more,plum-blossom needle tapping did not aggravate pain in patients during the treatment.ConclusionPlum-blossom needle tapping can enhance the efficacy of ALA-PDT for actinic keratosis,basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma,with no increase in adverse reactions.

Keratosis,actinic;Neoplasms,basal cell;Neoplasms,squamous cell;Photochemotherapy;Aminolevulinic acid;PLUM-BLOSSOM NEEDLE THERAPY

Wang Xiuli,Email:xlwang2001@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.003

国家自然科学基金（81272990）；上海市科委基础研究领域项目（13JC1405100）；上海卫生系统先进适宜技术推广项目（2013SY007）

200443上海市皮肤病医院

王秀丽，Email：xlwang2001@aliyun.com

2014-08-26）

（本文编辑：吴晓初）