无针注射器瘢痕疙瘩内注射糖皮质激素的疗效研究

吴晓琰 范红梅 陈晓栋 许攀 姚晓东

无针注射器瘢痕疙瘩内注射糖皮质激素的疗效研究

吴晓琰 范红梅 陈晓栋 许攀 姚晓东

目的 比较无针注射器与普通注射器瘢痕疙瘩内注射糖皮质激素的疗效。方法 瘢痕疙瘩患者60例分为无针注射器组31例，普通注射器组29例。两组均使用复方倍他米松注射液进行皮损内注射，注射剂量0.2 ml/cm3，均为3周1次，连续3次。收集入组病例每次治疗前后参数数据、不良反应观察指标和每次治疗前后临床照片。采用Mann-Whitney检验、χ2检验等对两组参数数据进行统计学分析。结果 第1次和第2次注射时间、第1次注射后疼痛时间Mann-Whitney检验U值分别为299.000、773.500、730.000，P值分别为0.000、0.000、0.003，其差异有统计学意义。3次治疗后体积、高度、硬度、痛觉、痒觉、外观评价、注射点数Mann-Whitney检验U值分别为295.000、336.500、264.000、464.000、451.500、308.000、233.500，P值分别为0.001、0.007、0.000、0.041、0.043、0.003、0.001，其差异均有统计学意义。两组3次治疗后不良反应发生率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。无针注射器组皮损反跳临界时间11.8 d（95%CI：10.96～12.6 d）比普通注射器组皮损反跳临界时间21.2 d（95%CI：13.96～28.45 d）短。结论 无针注射器治疗瘢痕疙瘩与普通注射器相比，疗效好，又可以降低注射难度，提高患者治疗依从性。

瘢痕疙瘩；注射器；倍他米松；复方；疗效比较研究；无针注射器

瘢痕疙瘩内注射糖皮质激素（简称激素）是目前治疗瘢痕疙瘩的一线疗法［1］，临床上多采用普通注射器皮损内注射，由于推注困难，压力、药液剂量、注射层次不易掌控，操作不当易出现针头脱落、药物外溢现象，注射过程中因疼痛感明显而造成患者依从性较差，不慎注射至皮损周围皮肤和皮损下组织易致不良反应。我们用无针注射器与普通注射器瘢痕疙瘩内注射激素进行随机对照研究，现报道如下。

对象与方法

一、临床资料

1.一般情况：2012年1-12月，南通大学附属医院皮肤性病科就诊的瘢痕疙瘩患者，按入组标准筛选获得60例完整资料，皮损数87个。按随机数字表分为无针注射器组31例和普通注射器组29例。无针注射器组男10例，女21例；年龄18～53岁，平均（29.84±11.25）岁；病程0～30年，平均（5.63± 5.28）年；有家族史5例，无家族史26例；躯干部皮损38个，四肢皮损6个。普通注射器组男10例，女19例；年龄16～57岁，平均（31.05±11.97）岁；病程1～20年，平均（5.8±2.1）年；有家族史8例，无家族史21例；躯干部皮损33个，四肢皮损10个。两组患者的性别、年龄、病程、家族史、皮损部位等具有可比性，差异无统计学意义。本研究通过南通大学附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

2.入组标准：采用1992年Darzi等［2］对瘢痕疙瘩的诊断标准。排除标准：皮损3个月内接受过治疗；2年内接受放射治疗；皮损内伴感染；有消化、内分泌、心血管、神经等系统性疾病、免疫缺陷性疾病、全身感染；妊娠期或哺乳期或准备妊娠的妇女及不能按期随访或不配合本试验者。研究期间皮损局部均未使用其他药物。

二、方法

1.主要仪器与材料：MIT-MBX-II型无针注射器（江苏丞宇米特医疗科技有限公司，苏食药监械（准）字2011第2150085号（图1），普通一次性1 ml注射器，LX-A邵氏A型硬度计（上海九量五金工具有限公司），体积测量专用模具（自行研制），疼痛视觉模拟评分尺（北京清华紫光制药厂），藻酸盐印模材料，复方倍他米松注射液（商品名得宝松，1 ml/支，含二丙酸倍他米松5 mg与倍他米松磷酸钠2 mg，杭州默沙东制药有限公司）。

图1 MIT-MBX-Ⅱ型无针注射器

2.分组与处理：60例瘢痕疙瘩患者皮损部位均位于躯干部，大小0.5～3.5 cm3，高度1.5～7.5 mm，皮损处于活动期（即皮损边缘有浸润或潮红现象）。两组均选用复方倍他米松注射液进行皮损内注射，注射剂量0.2 ml/cm3，每次药液总量不超过1 ml，每3周1次，连续3次（若在此期间皮损变平或体积为0，停止注射）。收集所有入组病例临床资料及每次治疗前后的相关评价疗效参数和不良反应。

3.注射方法：无针注射器组分装枪、通枪、注射3个步骤。①装枪：将装有药液的无菌注射筒连接到无针注射器上，调节剂量至0.1 ml；②通枪：调节减压阀至200 psi（1 psi＝6.895 kPa。此压力是经过多次试验，在疗效和患者耐受性之间找到的一个平衡点），进行1至2次通枪预注射；③注射：注射部位消毒，将无菌注射头顺时针旋紧在注射头接头上；握稳注射器，将注射头紧贴皮损，垂直皮损表面，快速扣动扳机注射，注射部位会产生一个苍白色的小疱痕；若无疱痕产生，增大5 psi压力，重复注射1次。普通注射器组选用普通一次性1 ml注射器，25号针头。为避免不同医生之间技术、力量、经验等的差异，所有患者自始至终由同一名医生注射，采用多点注入瘢痕疙瘩内，直至瘢痕局部颜色变白，即退针后换点注射，注意层次不宜过深或过浅［3］。

4.研究评价参数的测定［4］：①体积（突出部）测量：选择合适的模具，藻酸盐印模粉剂加水后调制成糊状（粉剂∶水=1∶2），覆盖在瘢痕疙瘩上制成倒模。倒模中浇铸石膏（石膏∶水=1∶1），凝固后制成石膏模具，将石膏模具放入盛水的量杯中，增加的水液面读数就为石膏的体积，即瘢痕疙瘩体积；②高度测量：将一直尺置于皮损上方，用圆规从皮损的基底部至直尺进行测量，将其间距移至直尺读出数据；③硬度测量：利用硬度计对瘢痕疙瘩的硬度进行测量。每次测3次，取皮损的不同部位进行测量后求平均值，为测量所得硬度（本文测量瘢痕硬度采用的是邵氏A型硬度计，这是橡胶工业用于测量软橡胶硬度的工具。邵氏硬度单位用HA表示）；④痛、痒觉、注射疼痛感测量：利用疼痛视觉模拟评分尺［4］对患者的痛痒觉进行评分，让患者根据疼痛或瘙痒的程度选择相应的刻度；⑤外观评价：运用温哥华瘢痕量表对瘢痕疙瘩外观表现进行评分；⑥注射时间、注射点数和注射后疼痛时间测量：运用秒表从注射起计时，到注射结束，记录注射时间，同时记录完成整个皮损内注射的注射点的数量。告知患者自行记录注射后疼痛时间，复诊统一记录留作统计。

5.统计学方法：采用SPSS19.0统计软件，对初诊体积、高度、硬度、痛觉、痒觉、外观评价以及两组3次治疗后各项评价参数比较采用Mann-Whitney检验；对两组注射后不良反应的发生采用χ2检验。对两组皮损反跳临界时间计算其平均值的95%可信区间。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组初诊描述性统计量及3次注射后疗效评价结果比较

运用Mann-Whitney检验对无针注射器组和普通注射器组两组初诊体积、高度、硬度、痛觉、痒觉、外观评价参数数据进行检验。两组治疗前皮损体积、高度、硬度和外观评价等参数差异无统计学意义。采用Mann-Whitney检验比较两组3次注射评价参数。结果发现：无针注射器组的第1次和第2次注射时间、第1次注射后疼痛时间明显短于普通注射器组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。无针注射器组在3次治疗后，体积、高度、硬度、痛觉、痒觉、外观评价、注射点数等方面明显小于普通注射器组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。结果见表1。

表1 无针注射器组（31例）和普通注射器组（29例）初诊描述性统计量及3次注射后疗效评价

二、两组不良反应的发生情况

两组局部皮损内注射复方倍他米松注射液后主要发生下列不良反应：毛细血管扩张、紫癜、色素减退、色素沉着、头晕胸闷、月经紊乱、及点状坏死、钙沉着、皮肤萎缩等。两组共计87个皮损，分别为44个、43个，其中发生不良反应的皮损两组分别为15个、22个，不良反应的发生率分别为34.09%、51.16%，见表2。

表2 无针注射器组和普通注射器组不良反应的发生情况（例）

两组不良反应观察指标中毛细血管扩张发生率最高，普通注射组明显高于无针注射组，但差异无统计学意义（P＞0.05），紫癜、色素减退、色素沉着等其他观察指标两组比较，差异均无统计学意义。

三、两组皮损反跳临界时间的比较

确定两组皮损反跳时间区，无针注射器组的皮损反跳临界时间是11.8 d（95%CI10.96～12.6 d），普通注射器组的皮损反跳临界时间是21.2 d（95%CI13.96～28.45 d），无针注射器组的皮损反跳临界点比普通注射器组时间短，差异有统计学意义。

四、典型病例

1.普通注射器注射病例：患者女，36岁，前胸部瘢痕增生伴疼痛10年。2012年5月21日至南通大学附属医院皮肤性病科就诊，确诊为瘢痕疙瘩，根据随机号分至普通注射器组。给予普通1 ml注射器瘢痕疙瘩内注射复方倍他米松注射液。图2，3为其注射前后临床照片和模具展示，初次治疗后，瘢痕疙瘩的体积、高度、硬度下降明显，但经第2、3次治疗后，瘢痕疙瘩体积、高度、硬度变化幅度减少，尤其是硬度，基本无变化。

2.无针注射器注射病例：患者男，24岁，前胸部瘢痕增长2年，无明显痒痛。2012年8月1日至南通大学附属医院皮肤性病科就诊，确诊为瘢痕疙瘩，根据随机号分至无针注射器组。给予无针注射器瘢痕疙瘩内注射复方倍他米松注射液。图4，5为其注射前后临床照片和模具展示，经过3次治疗，瘢痕疙瘩的体积、高度、硬度均明显下降，且下降幅度较大。

图2 ，3 普通注射器注射治疗瘢痕疙瘩患者 2A：初诊皮损照片；2B、2C：模具照片（体积、高度、硬度分别为1.7 cm3、4.5 mm、32 HA）；3A：第3次治疗后皮损照片；3B，3C：模具照片（体积、高度、硬度分别为0.25 cm3、1.0 mm、15 HA）

图4 ，5 无针注射器注射治疗瘢痕疙瘩患者4A：初诊皮损照片；4B，4C：模具照片（体积、高度、硬度分别为1.25 cm3、4.0 mm、45 HA）；5A：第3次治疗后皮损照片，5B，5C：模具照片（体积、高度、硬度分别为0.20 cm3、0.6 mm、19 HA）

讨论

无针注射器具有减轻注射疼痛、缩短注射周期及操作方便等优点，不仅可以用于胰岛素等蛋白质的注射，还可用于基因片段的注射［5］，在应用于接种疫苗的过程中被证实能有效减轻患者对针刺的恐惧感并且增加了注射的安全性［6］。得益于无针注射器独特的空气动力学设计带来的良好药物利用率以及无针无痛优点带来良好的患者依从性［7］，在瘢痕疙瘩激素注射方面的应用有效解决了上述问题。

从本研究结果看，瘢痕疙瘩组织坚硬致密，普通注射器第1次和第2次注射推注困难致注射时间较长，注射深度和范围不易控制；而无针注射器利用装置产生的瞬间高压，推动药剂（液体或冻干粉）经过一个微米级大小的喷嘴，形成高速射流，代替针头穿透皮肤进入皮下组织。相对于普通注射器，无针注射器能够以最小的阻力在组织中分布更为广泛［8］。无针注射器的性能跟装置因素和多种变量相互作用有关，其射出的药液在皮损内的分布情况主要受到弹簧常数、喷嘴出口的形状及药物剂型等因素的影响［9］。在实际操作中只需扣动一次扳机就可以将预定剂量药液注射入皮损内，解决了普通注射器推注困难这个问题，且避免了普通注射器飞针、溢药现象。第2次注射后，无针注射器组疗效明显优于普通注射器组，与两种注射方法注射后药液分布方式有关。普通注射器注射时药液在注射部位形成团块，分布不均且药物吸收缓慢；无针注射器注射，药液以雾状形式扩散，注射过程中所遇阻力小，吸收较好［8］。有研究表明，无针注射器传递药物的效能跟喷嘴和皮损的间隔距离等因素也有关，当间隔距离从1 mm增至5 mm时，射出药液停留在皮肤表面的剂量从0.1%增至5.7%［10］。瘢痕疙瘩在电镜下表现为纤维密度不均匀，排列方向混乱等特点［11］，这些特点使经无针注射器高速射出的药液产生湍流，从而使药液相对于普通注射器能够更好地停留在瘢痕疙瘩内。病例展示可见，无针注射器注射后皮损体积、硬度、高度明显减少，皮损表面及其周围皮肤无明显紫癜、坏死、毛细血管扩张、钙沉积、皮肤萎缩等不良反应。普通注射器注射后，皮损体积、硬度、高度有不同程度的减少，但皮损表面及周围皮肤能明显看到紫癜、毛细血管扩张、钙沉积、色素沉着、皮肤萎缩、甚至点状坏死等。

尽管研究结果显示，在治疗后无针注射器组患者的痛、痒觉改善明显优于普通注射器组，但由于本研究中初诊随机分组时两组患者痛、痒觉存在差异，所以，我们无法判断两组治疗在改善患者症状方面是否存在差异。由于组织致密，瘢痕疙瘩第1次注射时往往疼痛最为剧烈，而随着注射药物的起效，瘢痕疙瘩组织硬度将逐渐下降，注射时疼痛感也随之减弱，从本研究的数据中得到证实。无针注射器定压、定量、定位注射，第1次注射后疼痛时间明显小于普通注射器组，提高患者的依从性。

瘢痕疙瘩易复发，皮损内注射激素后10～20 d，多数患者都会自觉皮损增大，硬度、高度、痛痒觉增加。故在临床试验中，治疗同时观察患者皮损反跳时间并做记录，计算其平均值的95%置信区间来确定两组皮损反跳的临界时间，由此预知无针注射器与普通注射器皮损内激素注射间期。本研究中，无针注射器组皮损反跳临界时间是11.8 d；普通注射器组皮损反跳临界时间是21.2 d。无针注射器组皮损反跳临界时间明显短于普通注射器组，考虑与在本研究设置的注射压力下，无针注射器相比于普通注射器药物注射较浅有关。同时也提示临床医生在瘢痕疙瘩注射时，选择无针注射器一般10～14 d 1次，选择普通注射器则3周1次为宜。

无针注射器使用一次性注射头，一次性注射筒为其存储药液装置，微量注射（0.1～1 ml/次可调），同种药液可以多次高效注射。在预设的压力下将药液定量注射入目标位置，操作简便、快捷、注射质量客观可控，疗效明显优于普通注射器注射，患者治疗的依从性良好。两组不良反应比较尽管差异无统计学意义，但无针注射的毛细血管扩张发生率低于普通注射器注射。无针注射器治疗瘢痕疙瘩值得临床推广应用。

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Evaluation of efficacy of intralesional glucocorticoid injection with a needle-free injector for the treatment of keloid

Wu Xiaoyan*,Fan Hongmei,Chen Xiaodong,Xu Pan,Yao Xiaodong.*Department of Dermatovenereology, Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong 226001,China
Corresponding author:Chen Xiaodong,Email:dermatochen@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy of intralesional glucocorticoid injection with a needle-free injector versus an ordinary injector for the treatment of keloid.MethodsA total of 60 patients with keloid were enrolled and randomly divided into two groups by using a random number table to receive intralesional injection of compound betamethasone with a needle-free injector（n＝31）or an ordinary injector（n＝29）.The injection was given at a dose of 0.2 ml/cm3once every 3 weeks for 3 sessions.Parameters for therapeutic efficacy were assessed,adverse reactions were recorded,and clinical pictures were taken before and after each treatment.Statistical analysis was carried out by the Mann-WhitneyUtest and chi-square test with the SPSS 19.0 software.ResultsCompared with the ordinary injector group,the needle-free injector group showed significantly different injection time during the first and second treatment（U＝299.000,773.500,respectively,bothP＝0.000）,as well as duration of pain after the first injection（U＝730.000,P＝0.003）.After three sessions of treatment,there was a significant difference in the volume,height,hardness of keloid, scores for pain,itching and appearance,and number of injection points between the needle-free injector group and ordinary injector group（U＝295.000,336.500,264.000,464.000,451.500,308.000,233.500,P＝0.001,0.007,0.000, 0.041,0.043,0.003,0.001,respectively）.No significant differences were observed in the incidence of adverse reactions between the two groups（allP＞0.05）.Moreover,the interval for lesion recurrence was significantly shorter in the needlefree injector group（11.8 days,95%CI:10.96－12.6 days）than in the ordinary injector group（21.2 days,95%CI:13.96－28.45 days）.ConclusionCompared with the ordinary injector,the needle-free injector shows better efficiency for the treatment of keloid with decreased difficulty in injection and improved compliance in patients.

Keloid;Syringes;Betamethasone;Compounds（TCD）;Comparative effectiveness research;Needlefree injector

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.003

2012年度江苏省普通高校研究生科研创新计划项目（CXLX12_0890）

226001江苏，南通大学附属医院皮肤性病科［吴晓琰、范红梅（现在扬州华东慧康医院）、陈晓栋、许攀、姚晓东］

陈晓栋，Email：dermatochen@163.com

2014-12-18）

（本文编辑：吴晓初）